Catad_pgroup Противовирусные при гепатитах

Совальди - инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование препарата:

Международное непатентованное наименование:

Лекарственная форма:

Состав:

1 таблетка содержит:
активное вещество: софосбувир 400,0 мг;
вспомогательные вещества :
Ядро таблетки: маннитол 360,0 мг, целлюлоза микрокристаллическая 356.0 мг, кроскармеллоза натрия 60,0 мг, кремния диоксид коллоидный 6.0 мг, магния стеарат 18,0 мг;
Оболочка таблетки : Опадрай II желтый 36,0 мг, содержащий: поливиниловый спирт (40,0%), титана диоксид (23,33%). макрогол (20,20%), тальк (14.8%), краситель железа оксид желтый (1,67%).

Описание:

Капсулообразные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой "GSI" на одной стороне и «7977» на другой.

Фармакотерапевтическая группа:

противовирусное средство

Код АТХ:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Механизм действия
Софосбувир является пан-генотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир -нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму, в процессе которого формируется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов lb, 2а, За и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50 % ингибицию (IC 50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоль. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека или полимеразу митохондриальной РНК.
Противовирусная активность
В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС 50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов la, lb. 2а, 3а и 4а составили 0,04, 0,11, 0,05, 0,05 и 0,04 мкмоль, соответственно, а значения ЕС 50 софосбувира против химерных репликонов генотипа lb. несущих последовательности NS5B из генотипов 2Ь, 5а или 6а, составили 0,014 - 0,015 мкмоль. Среднее значение ЕС 50 ±SD софосбувира в отношении химерных репликонов. несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило 0,068±0,024 мкмоль для генотипа 1а; 0,11±0,029 мкмоль для генотипа lb; 0,035±0,018 мкмоль для генотипа 2 и 0,085±0,034 мкмоль для генотипа За. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.
Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.
Резистентность
В культуре клеток
Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (lb, 2а, 2Ь, За, 4а, 5а и 6а).
Сайт-направленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2-18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов lb, 2а, За и 4а, экспреееирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.
В клинических исследованиях
Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований (КИ), 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого препарата и концентрации РНК ВГС>1,000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию препаратом Совальди. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 недель, и через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.
Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках КИ. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения
При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалось статистически значимой связи между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.
Перекрестная резистентность
Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру. были полностью чувствительны к другим классам препаратов для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанных с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным препаратам прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидным ингибиторам полимеразы NS5B , ингибиторам NS3 протеазы и ингибиторам NS5A.
Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети
Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Совальди у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.
Фармакокинетика
Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, не активен. Он формируется посредством последовательных и параллельных путей образования активного метаболита.
Всасывание
После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его максимальная концентрация (Сmах) в плазме крови достигалась через 0,5-2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. Сmах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2-4 ч после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, значения площади под кривой «концентрация-время» (AUC 0-24) софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии была равна 1010 нг*час/мл и 7200 нг*час/мл, соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, AUC 0-24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже, соответственно.
Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раз, при этом наблюдалось незначительное влияние на C max - Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).
Распределение
Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР) 1В1 или 1ВЗ. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчик органических анионов (OAT) 1 или 3, или переносчик органических катионов (ОСТ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2), гликопротеина Р, белка резистентности рака молочной железы (BCRP) или белка-переносчика МАТЕ1.
Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo ), и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг [ 14 С]-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14 С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.
Метаболизм
Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы карбоксилэстеразы катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотид-связывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (H1NT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован, и не обладает активностью против HCV in vitro . Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4, CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8. CYP2C9, CYP2C19. CYP2D6.
После однократного, перорального приема 400 мг [ 14 С]-софосбувира, системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции материала, связанного с препаратом (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).
Выведение
После однократного перорального приема 400 мг [ 14 С]-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний период полувыведения софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 часа и 27 часов, соответственно.
Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 мг до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональна дозе.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Дети
Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.
Пожилые пациенты
У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) . В рамках КИ частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.
Пол и раса
Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.
Почечная недостаточность
По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина, КК, >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени тяжести, AUC o-inf софосбувира была выше, соответственно, на 61%, 107% и 171%, a AUC o-inf неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 55%, 88% и 451%, соответственно. У пациентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC o-inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 час после сеанса гемодиализа. AUC o-inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают, как минимум, 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 час до сеанса гемодиализа или при приеме софосбувира через 1 час после сеанса гемодиализа, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.
Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% от принятой дозы препарата. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести не требуется изменения дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).
Печеночная недостаточность
По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC 0-24 софосбувира была на 126% и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести, a AUC 0-24 неактивного метаболита (GS-331007) была выше на 18% и 9%, соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимого влияния на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени тяжести не рекомендуется изменять дозу софосбувира.
Взаимосвязь фармакокинетики/ фармакодинамики
Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа, коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметром не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012) при применении терапевтической дозы 400 мг.

Показания к применению

Препарат Совальди показан к применению в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к софосбувиру или любому другому компоненту препарата;
• Беременность;
• Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции);
• Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• Сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении препарата Совальди у данной популяции пациентов);
• Декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена у данной популяции пациентов);
• У пациентов, получающих мощные индукторы Р-гликопротеина (например, рифампицин, зверобой продырявленный [Hypericum perforatum ], карбамазепин и фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

С осторожностью

• У пациентов с генотипом 1,4,5 и 6 ВГС, ранее получавших противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС аллели генотипа IL28B).
• У пациентов, одновременно принимающих другие противовирусные препараты для лечения гепатита С (например, телапревир или боцепревир).
• У пациентов, получающих комбинацию препаратов Совальди и Даклинза, на фоне сопуствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Беременность
Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения препарата Совальди во время беременности.
Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияния на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.
Применение препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином
Однако если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. также инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш мужчин-пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. раздел «Особые указания»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Грудное вскармливание
Не известно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.
Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, препарат Совальди не следует применять в период грудного вскармливания.
Влияние на репродуктивную функцию
Данные о влиянии препарата Совальди на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятного влияния на репродуктивную функцию.

Способ применения и дозы

Для приема внутрь.
Лечение препаратом Совальди должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения хронического гепатита С.
Одну таблетку, 400 мг, препарата Совальди рекомендуется принимать один раз в сутки, во время еды. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать.
менее 18 часов , пациенту следует как можно скорее принять очередную дозу, а затем продолжить обычный прием препарата.
Если опоздание в приеме препарата Совальди составило более 18 часов , пациенту следует подождать и прием следующей таблетки осуществить в обычное время.
Если у пациента возникла рвота в течение 2 часов после приема препарата Совальди, необходимо принять еще одну дозу препарата.
Если у пациента возникла рвота спустя 2 часа после приема препарата Совальди, нет необходимости в приеме еще одной дозы препарата (всасывание большей части дозы препарата происходит в течение 2 часов).
Препарат Совальди должен применяться в комбинации с другими лекарственными препаратами.
Монотерапия препаратом Совальди не рекомендуется. Лекарственные препараты, рекомендуемые к совместному применению с препаратом Совальди, и длительность комбинированной терапии представлены в Таблице 1.

* Включает пациентов, одновременно инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
a Для пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1, которые ранее получали терапию, отсутствуют данные о комбинированной терапии препаратом Совальди, рибавирином и пэгинтерфероном альфа (см. раздел «Особые указания»),
b Следует учитывать возможное продление терапии сверх 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на терапию на основе интерферона (например, распространенный фиброз/ цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС аллели гена IL28R, предшествующий нулевой ответ на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином).
c Смотрите ниже раздел «Особые группы пациентов» - пациенты, ожидающие трансплантации печени.

Доза рибавирина в комбинации с препаратом Совальди определяется, исходя из массы тела пациента (<75 кг= 1000 мг и > 75 кг = 1200 мг), а препарат принимается внутрь во время еды в два приема.
Данные о совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита С смотрите в разделе «Особые указания».
Изменение дозы
Не рекомендуется снижать дозу препарата Совальди.
Если софосбувир применяется в комбинации с пэгинтерфероном альфа, и у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с пэгинтерфероном альфа, то дозу последнего следует уменьшить или прекратить его прием. Для получения дополнительной информации о возможности снижения дозы и/или прекращении терапии пэгинтерфероном альфа смотрите «Инструкцию по медицинскому применению препарата пэгинтерферон альфа».
Если у пациента развилась серьёзная нежелательная реакция, потенциально связанная с рибавирином, то следует уменьшить дозу рибавирина или прекратить его применение, если приемлемо, до того момента, когда нежелательная реакция исчезнет или уменьшится её тяжесть. В Таблице 2 приведены рекомендации по изменению дозы рибавирина и его отмене, с учетом концентрации гемоглобина и состояния сердечно-сосудистой системы пациента.

Таблица 2. Руководство по изменению дозы рибавирина при его совместном применении с препаратом Совальди

После отмены рибавирина вследствие отклонения от нормы лабораторного показателя или развития клинических симптомов, можно попробовать возобновить терапию рибавирином в дозе 600 мг/сутки, а далее увеличить дозу до 800 мг/сутки. Однако не рекомендуется повышать дозу рибавирина до первоначальной дозы (1000 мг - 1200 мг в сутки).
Отмена терапии
Если прекращено применение других лекарственных препаратов, назначавшихся в комбинации с препаратом Совальди, то следует отменить и терапию препаратом Совальди (см. раздел «Особые указания»).
Особые группы пациентов
Пожилые пациенты
Не требуется изменять дозу препарата у пожилых пациентов.
Почечная недостаточность
Не требуется изменять дозу препарата Совальди у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степенью тяжести. Безопасность и соответствующая доза препарата Совальди не установлены у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК<30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).
Печеночная недостаточность
Не требуется изменять дозу препарата Совальди у пациентов с печеночной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени тяжести (класс А, В или С по шкале Чайлд-Пью-Туркотт). Безопасность и эффективность препарата Совальди у пациентов с декомпенсированным циррозом печени не установлена.

При определении длительности применения препарата Совальди у пациентов, ожидающих трансплантацию печени, необходимо руководствоваться оценкой соотношения пользы-риска для конкретного пациента.
Дети
Безопасность и эффективность терапии препаратом Совальди у детей и подростков в возрасте моложе 18 лет не установлены, данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Побочное действие

Обзор профиля безопасности
Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛР), которые были зарегистрированы в ходе КИ, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.
Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 недель, 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 недель, 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 недель, и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 недель.
Препарат Совальди изучали, в основном, в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.
Следующие НЛР идентифицированы при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или в комбинации с пэгинтерфероном альфа/рибавирином (Таблица 3). НЛР сгруппированы ниже согласно классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10000, <1/1000), или очень редко (<1/10000).

Другие особые группы пациентов
Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Пациенты, ожидающие трансплантации печени
Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС ожидающих трансплантации печени был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе КИ.
Описание отдельных нежелательных лекарственных реакций
Брадикардия и блокада сердца
Были случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даклатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»).

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза софосбувира 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы препарата не было отмечено неожиданных НЛР, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).
Специфический антидот для препарата Совальди отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.
Лечение передозировки препаратом Совальди включает общие поддерживающие мероприятия, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа удалял 18% от принятой дозы препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Софосбувир является субстратом переносчика Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) - не является. Лекарственные препараты, мощные индукторы Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, зверобои продырявленный, карбамазепин и фенитоин ), могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности препарата Совальди, поэтому не следует их применять одновременно с препаратом Совальди (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»). Совместное применение препарата Совальди с лекарственными препаратами, ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-33I007). Таким образом, препарат Совальди можно применять одновременно с ингибиторами Р-гликопротеина и/или BCRP.
Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами Р-гликопротеина и BCRP, поэтому не предполагается повышения экспозиции лекарственных препаратов, которые являются субстратами этих переносчиков.
Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других лекарственных препаратов практически не влияет.
Другие взаимодействия
В Таблице 4 ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии препарата Совальди с возможными сопутствующими лекарственными средствами (где 90% доверительный интервал (ДИ) отношения скорректированных средних геометрических (GLSM) был не изменен "↔", увеличен "" или уменьшен "↓" по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). В таблицу не включены все препараты.

Таблица 4. Взаимодействия между препаратом Совальди и другими лекарственными препаратами

NA = отсутствует/не применимо
a Среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики препарата, применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/без одновременно применяемого препарата. Отсутствие эффекта = 1.00;
b Все исследования взаимодействия проводились на здоровых добровольцах;
c Сравнение на основе исторического контроля;
d Применялся в виде препарата Атрипла;
е Граница биоэквивалентности 80-125%;
f Граница эквивалентности 70-143%.

Особые указания

Общие
Препарат Совальди не рекомендуется применять в виде монотерапии , он должен назначаться в комбинации с другими лекарственными препаратами для лечения хронического гепатита С. При прекращении приема других лекарственных препаратов, назначенных в комбинации с препаратом Совальди, препарат Совальди также должен быть отменен. Перед началом применения препарата Совальди следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых лекарственных препаратов.
Брадикардия и блокада сердца
Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации препаратов Совальди и Даклинза (даклатасвир) в сочетании с амиодароном и/или другими лекарственными препаратами, замедляющими частоту сердечных сокращений. Механизм развития данной реакции не установлен.
В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией препаратов Совальди и Даклинза допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.
В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией препаратов Совальди и Даклинза. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 часов в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.
При необходимости начать комбинированную терапию препаратами Совальди и Даклинза пациентам, принимавшим ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, так как амиодарон имеет длительный период полувыведения.
Все пациенты, принимающие комбинацию препаратов Совальди и Даклинза вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.
Пациенты с хроническим гепатитом С генотипов 1. 4. 5 и 6. ранее получавшие лечение
Не проводилось КИ препарата Совальди у пациентов с хроническим гепатитом С генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому, не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.
Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 недель и до 24 недель; особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например, выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не СС аллели гена IL28B).
Лечение пациентов с ХГС 5 или 6 генотипа
Объем данных КИ в поддержку применения препарата Совальди у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.
Лечение пациентов с ХГС 1. 4. 5 и 6 генотипов без интерферона
Режимы терапии препаратом Совальди без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном, и срочно нуждаются в лечении.
Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С
Препарат Совальди следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения препарата Совальди и телапревира или боцепревира. Такая комбинация препаратов не рекомендуется.
Беременность и одновременное применение рибавирина
В случаях, когда препарат Совальди применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина для дополнительной информации).
Одновременное применение с индукторами Р-гликопротеина
Лекарственные препараты, которые являются мощными индукторами Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампицин, Зверобой продырявленный [Hypericum perforatum ], карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность препарата Совальди. Такие лекарственные препараты не должны применяться в сочетании с препаратом Совальди.
Почечная недостаточность
Безопасность применения препарата Совальди не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (КК <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза препарата. При применении препарата Совальди в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с КК <50 мл/мин смотрите также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирин (раздел «Фармакокинетика»).
Пациенты с ко-инфекцией ВГС/ВГВ
Данные по применению препарата Совальди у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Препарат Совальди оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов, пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 400 мг.
По 28 таблеток во флакон белого цвета, вместимостью 100 мл из полиэтилена высокой плотности, запаянный алюминиевой фольгой, укупоренный полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми, содержащий контейнер или саше с силикагелем, с надписью (латинскими буквами) "DO NOT EAT" и вкладку из полиэстера.
По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в пачке картонной.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30°С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска

По рецепту.

Производитель

Производство готовой лекарственной формы :
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия

Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
Первичная упаковка :
Гилеад Сайенсиз Инк., США
Gilead Sciences Inc., USA
650 Cliffside Dr, San Dimas, California (CA), 91773, USA
Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland
Патеон Инк., Канада
Patheon Inc., Canada
2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada
Выпускающий контроль качества : Гилеад Сайенсиз Айелэнд ЮСи, Ирландия
Gilead Sciences Ireland UC, Ireland
IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland

Владелец регистрационного удостоверения
Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд., Великобритания
Gilead Sciences International Ltd, UK
Flowers Building, Granta Park, Abington, Cambridge, CB21 6GT, UK

Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по адресу:
ООО «Гилеад Сайенсиз Раша»
Россия, 115035 Москва, ул. Садовническая, 82/2

Лекарство Софосбувир – первый препарат для лечения хронического гепатита С, кардинально отличающийся от своих предшественников. Именно с появлением Sofosbuvir вирусный гепатит С перестали рассматривать как неизлечимое заболевание, в лечении которого можно достичь только длительной ремиссии, но не полного выздоровления.

В 2013 году фармацевтическая компания Gilead начала выпуск оригинального препарата , главным действующим веществом которого является Софосбувир. Это лекарственное средство было одобрено и разрешено к применению FDA (американский комитет по контролю качества фармацевтических препаратов). Многочисленные клинические испытания Софосбувира продемонстрировали:

• отличную результативность (100% вирусологический ответ практически у всех пациентов);
• кратковременность применения (всего 12 недель полного курса против 24 и 48 в случае интерферонотерапии);
• высокий профиль безопасности и хорошую переносимость.

Схема лечения Софосбувиром была внесена во все протоколы лечения хронического гепатита С. В настоящее время индийские и египетские фармацевтические компании выпускают дженерики – лекарства с таким же действующим веществом, то есть Софосбувиром, но по значительно меньшей цене. Снижение стоимости курса противовирусной терапии делает доступной возможность полного излечения для большего количества людей, инфицированных HCV.

Состав и форма выпуска

Софосбувир выпускается только в виде таблеток, содержащий 400 мг действующего вещества. Он отличается высокой биодоступностью – 92%, что обеспечивает быстрое проникновение во все органы и ткани, в том числе и в печеночную. В результате некоторых биохимических превращений Софосбувир распадается на активные метаболиты, которые обеспечивают стабильный и длительный противовирусный эффект.

Период полувыведения Софосбувира и его метаболитов составляет 27 часов, то есть достаточно таблетки в сутки для поддержания необходимого противовирусного действия.

Основное действующее вещество и его активные метаболиты выводятся преимущественно с каловыми массами (80%) и в значительно меньшей степени – с мочой. Таким образом, нет необходимости корректировать дозировку Софосбувира у пациентов, страдающих хронической почечной патологией.

Оригинальный препарат и его генерические аналоги содержат только одну дозировку Софосбувира – 400 мг. Отличается только количество таблеток в упаковке: 28 или 30 штук у дженериков, 28 таблеток в пачке оригинального «Совальди», а также цена конкретной торговой марки. Состав препарата не меняется в различных торговых марках.

Учитывая отличные фармакокинетические характеристики Софосбувира нет необходимости в создании инъекционной формы препарата. Эффективность стандартной дозировки исключает целесообразность создания большей дозировки этого лекарственного средства.

Хранение препарата не предполагает каких-либо сложностей: флакон или картонная пачка должна лежать в условиях комнатной температуры, средней влажности воздуха и вдалеке от прямых солнечных лучей.

Как действует препарат

Механизм действия Софосбувира заключается в воздействии на определенный фермент – полимеразу. Этот энзим NS5В отвечает за процессы образования новых вирусных частиц и сборку из них новой вирусной РНК. Так как Софосбувир является ингибитором этого фермента, вышеописанные действия вируса становятся невозможными: новые частицы не образуются. Таким образом, организм пациента постепенно очищается от возбудителя гепатита С и человек полностью выздоравливает.

Результат действия Софосбувира оценивается по количественным и качественным тестам обнаружения вирусной РНК в крови пациента. Если после окончания полного курса противовирусного лечения в крови больного хроническим гепатитом С РНК не определяется, то это расценивается как полный вирусологический ответ и трактуется как выздоровление. Наравне с вирусологическим оценивается биохимический – нормализация внутриклеточных печеночных ферментов. Кроме того, сам пациент ощущает улучшение собственного состояния, так как все симптомы болезни постепенно исчезают.

Важно повторить биохимические и вирусологические тесты через полгода и календарный год после завершения курса лечения.

Учитывая особенности действия Софосбувира, его практически 100% эффективность, результаты обследования не изменяются, что свидетельствует о стойком биохимическом и вирусологическом ответе.

Когда назначается препарат

Софосбувир используется как составляющая комбинированного лечения хронического гепатита С. Специалисты в области инфекционной гепатологии подчеркивают, что применение Софосбувира как средства монотерапии нецелесообразно, возможно только использование в комбинации с и другими средствами с прямым противовирусным действием.

Показание к назначению Софосбувира – это хронический вирусный гепатит С (различные генотипы).

Лечение с использованием Софосбувира может быть назначено любому пациенту старше 18 лет, с впервые выявленным хроническим гепатитом С или после неудачного эпизода лечения другими лекарственными средствами.

Распространенные схемы лечения

Как долго нужно принимать Софосбувир, с какими противовирусными средствами лучше его комбинировать – решит лечащий врач. Попытки самостоятельного лечения могут существенно навредить здоровью пациента. Даже подробная инструкция по применению не может отразить все нюансов комбинированной противовирусной терапии и возможного лекарственного взаимодействия.

Современные международные протоколы лечения хронического гепатита С рекомендуют применение Софосбувира 400 мг по следующим схемам:

Пациенты, ожидающие оперативного вмешательства по пересадке печени, получают противовирусную терапию до момента операции. Больные с компенсированным циррозом печени получают специфическое лечение по тем же схемам, что и другие пациенты, то есть в зависимости от генотипа вируса гепатита С. Люди с ассоциированной HCV и ВИЧ – инфекцией могут получать такое лечение, если ожидаемая польза превышает предполагаемый риск.

Противопоказания

Существуют абсолютные и относительные противопоказания к использованию Софосбувира. Абсолютными называют те ситуации, которые не могут со временем измениться, а относительные – соответственно подвергающиеся трансформации.

Не изучен профиль безопасности и клиническая эффективность Софосбувира у пациентов с декомпенсированным циррозом печени и тяжелой хронической почечной недостаточностью, поэтому его применение запрещено.

Применение при беременности и в детском возрасте

Обе категории пациентов относятся к абсолютным противопоказаниям для использования Софосбувира.

Нельзя лечить этим противовирусным средством пациентов детского возраста (до 18 лет), так как не изучены эффективность лекарства и профиль безопасности.

Действующее вещество Софосбувира обладает выраженным эмбриотоксическим и тератогенным побочным эффектом, поэтому категорически запрещена такая противовирусная терапия пациенткам на любом сроке гестации. Даже после завершения курса противовирусной терапии женщине необходимо использовать надежные средства контрацепции на протяжении 6 месяцев.

Такие же рекомендации относятся и к пациенту-мужчине, чья половая партнерша может забеременеть. Софосбувир проникает в сперму, во время полового акта – в организм женщины. Где могут произойти непоправимые серьезные изменения.

Побочные действия

Отзывы пациентов свидетельствуют о том, что Софосбувир переносится достаточно хорошо. Крайне редко требуется коррекция дозы этого лекарственного средства, а случаи прекращения терапии из-за плохой ее переносимости единичные.

Как уже говорилось, Софосбувир не используется как средство монотерапии, а только в комбинации с другими противовирусными препаратами. Поэтому более правильно оценивать риск возможных побочных действий в зависимости от сочетания с другими препаратами, конкретные варианты приведены в инструкции.

В США и европейских странах проводились обширные исследования, посвященные вопросам переносимости терапии современными противовирусными препаратами. Наиболее часто пациенты отмечали такие признаки изменения собственного состояния на фоне лечения Софосбувиром:

К редким побочным эффектам на фоне применения Софосбувира относятся:

• психические расстройства (суицидальная попытка);
• тяжелые гематологические нарушения (вплоть до панцитопении);
• продолжительная и выраженная брадикардия (на фоне лечения амиодароном).

Употребление Софосбувира с некоторыми другими лекарственными средствами может привести к серьезным изменениям в человеческом организме. Сочетанное применение не всегда изучалось на добровольцах, но предположения сделаны на основании детального описания механизма действия.

Детальное описание возможного снижения эффективности приведено в инструкции препарата, оно необходимо для специалистов соответствующего лечебного профиля. Пациенту нужна только краткая информация о том, что Софосбувир не рекомендуется сочетать с:

Пациенту нужно обязательно предупредить своего лечащего врача, если до начала противовирусной терапии он принимает что-либо из вышеуказанного списка.

Питание при лечении

Практически все пациенты с хроническим гепатитом С знают о необходимости соблюдать диету. Это необходимо для того, чтобы снизить до минимально возможного повреждающее действие на печеночную ткань. Главные разрушения вызывает вирус гепатита С, а различные токсические продукты, в том числе и алкоголь, могут усилить это воздействие.

Детали леченого питания нужно обсудить с лечащим врачом: одному пациенту достаточно подкорректировать свой образ жизни, а другому придется кардинально менять пищевые привычки. Любому пациенту нужно понимать, что совмещать алкоголь и противовирусные препараты категорически нельзя, так как это может свести к нулю все достигнутые результаты лечения.

Общие принципы диетического питания при хроническом гепатите С выглядят следующим образом:

• порции должны быть небольшими;
• лучше кушать понемногу, но часто, чем редко и большими порциями;
• вся еда должны быть комнатной температуры, не слишком горячая и не слишком холодная;
• допускаются только такие варианты кулинарной обработки как тушение и варка, жареные продукты запрещены;
• следует исключить острые, копченые, пряные блюда;
• нужно отдавать предпочтение кашам, сезонным овощам и фруктам, а также нежирным молочным продуктам.

После завершения курса противовирусной терапии пациент может вернуться к обычному рациону.

Стоимость и где купить препарат

Один из главных вопросов, которые возникают у пациента с ХГС, . Чтобы вылечить это инфекционное заболевание, важно провести полный курс лечения, если его прервать досрочно, то вирус появится в крови снова. Поэтому вопрос ориентировочной стоимости очень важен.

В настоящее время на территории Российской Федерации зарегистрирован только оригинальный препарат «Совальди». Такой Софосбувир стоит очень дорого 55–65 тысяч американских долларов за весь курс. Его можно купить в аптеках страны.

Для пациентов со средним доходом выходом из ситуации является генерический препарат индийского или египетского производства. Их цена начинается от 150 американских долларов за 1 флакон препарата (1 месяц терапии). Проблема заключается в том, что отличить от подделки лекарственное средство сложно, поэтому покупку нужно производить у .

Дженерики не зарегистрированы фармкомитетом, поэтому купить их в аптеке нельзя. Покупка может быть совершена на интернет-ресурсе или у медицинского представителя. Перед покупкой желательно посмотреть во всемирной сети, как выглядят таблетки конкретного производителя и как проверить его подлинность (специальные голограммы, вид флакона и прочее).

Список аналогов Софосбувира

Среди продаваемых на территории Российской Федерации дженериков известны:

Возможность приобретения того или иного лекарственного средства необходимо уточнить у лечащего врача. Аналоги Софосбувира в России можно купить практически в любом крупном городе.

Софосбувир (Sofosbuvir) таблетки 400 мг

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира.

1.1.Список вспомогательных веществ

Таблетки покрыты пленочной оболочкой, содержащей следующие инертные вещества: Микрокристаллическая целлюлоза, маннитол, кроскармеллоза натрия, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль/макрогол, тальк и желтый краситель № 6 для химической и пищевой промышленности/алюминиевый лак на основе желтого красителя «солнечный закат».

1.2.Лекарственная форма

Таблетки.

2.Показания к применению

Софосбувир (Sofosbuvir) — нуклеотидный аналог ингибитора РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС). В составе антивирусной терапии применяется для лечения хронического гепатита С (ХГС).

• Эффективность софосбувира была установлена в ходе исследования участников с гепатитом С 1, 2, 3 и 4-го генотипов (в т. ч. у пациентов с печеночно-клеточным раком, отвечающим Миланским критериям, в ожидании трансплантации печени или в сочетании с инфекцией ВГС/СПИД-1 (см. разделы «Дозировка и применение» и «Особые категории пациентов»).
• При начале лечения софосбувиром необходимо учесть нижеперечисленные пункты:
• При лечении ХГС не рекомендуется монотерапия софосбувиром.
• Схема и длительность лечения определяются в зависимости от генотипа вируса и категории пациента (см. «Дозировка и применение»).
• Эффективность лечения зависит от основных характеристик вируса и хозяина (см. «Особые категории пациентов»).

Для лечения взрослых, больных ХГС, софосбувир следует принимать в сочетании с рибавирином или пегилированным интерфероном и рибавирином. Рекомендации по схеме и продолжительности комбинированной терапии с софосбувиром см. в таблице 1.

б. Дозировка рибавирина определяется в зависимости от веса пациента (<75 кг = 1000 мг; ≥75 кг = 1200 мг). Принимается внутрь во время еды по половине суточной дозы. При почечной недостаточности (CrCI ≤50 мл/мин) дозу рибавирина необходимо снизить (см. инструкцию по применению ).

При наличии противопоказаний к применению интерферона софосбувир можно принимать с рибавирином в течение 24 недель для лечения ХГС (генотип 1) (см. «Особые категории пациентов»). При выборе стратегии лечения следует руководствоваться соотношением потенциальной пользы и рисков для каждого отдельно взятого пациента.

3.1.1.Пациенты с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени

Во избежание повторного заражения ВГС после трансплантации софосбувир с рибавирином рекомендуется принимать не более 48 недель или до трансплантации печени (в зависимости от того, что случится раньше). (См. «Особые категории пациентов».)

Генотипы 1 и 4:

Дозу пегинтерферона альфа и (или) рибавирина необходимо уменьшить при появлении тяжелых нежелательных реакций, потенциально обусловленных этими препаратами, или вовсе прекратить их прием. Дополнительную информацию о сокращении доз(ы) и (или) отмене приема пегинтерферона альфа и (или) рибавирина см. в соответствующих инструкциях по применению.

Генотипы 2 и 3:

При необходимости при появлении тяжелых нежелательных реакций, потенциально обусловленных приемом рибавирина, следует уменьшить дозу препарата или вовсе прекратить его прием до исчезновения этих реакций или уменьшения степени их тяжести. Рекомендации по изменению дозы и прекращению приема препарата, исходя из концентрации гемоглобина и кардиологического статуса пациента, см. в таблице 2.

Таблица 2.Руководство по изменению дозы рибавирина при одновременном приеме с софосбувиром

а. Принимается внутрь во время еды по половине суточной дозы.

б. Если прием рибавирина был прекращен из-за отклонения результатов лабораторных анализов от нормы или вследствие клинических проявлений заболевания, его можно возобновить в суточной дозе 600 мг, а в дальнейшем — повысить ее до 800 мг. Тем не менее, не рекомендуется превышать изначально установленную дозировку (1000-1200 мг в сутки).

3.2.Прекращение приема препарата

При отмене других одновременно принимаемых препаратов прием софосбувира также следует прекратить.

3.2.1.Тяжелая почечная недостаточность и терминальная стадия хронической почечной недостаточности

Вследствие потенциального увеличения воздействия основного метаболита софосбувира в 20 раз при тяжелой почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) рекомендации по дозировке препарата отсутствуют (см. разделы «Особые категории пациентов» и «Клиническая фармакология»).

3.3.Особые категории пациентов.

3.4.Беременность

Соблюдать чрезвычайную предосторожность пациенткам, а также половым партнершам мужчин-пациентов, чтобы избежать беременность. Женщинам детородного возраста и их половым партнерам допустимо принимать рибавирин только при условии применения двух форм эффективной контрацепции во время приема препарата и в течение 6 месяцев после окончания лечения (см. «Предостережения и меры предосторожности»).

У всех видов подопытных животных, получавших рибавирин, наблюдались значительные тератогенные и (или) эмбриоцидные эффекты. Следовательно, данный препарат противопоказан беременным женщинам и их половым партнерам (см. «Противопоказания», «Предостережения и меры предосторожности» и инструкцию по применению рибавирина). Применение интерферонов на подопытных животных вызывало абортивный эффект. Вероятно, подобные явления могут наблюдаться и у людей (см. инструкцию по применению пегинтерферона альфа).

Строго контролируемых клинических исследований применения софосбувира с участием беременных женщин не проводилось.

Результаты исследований на животных

При применении в самых больших исследуемых дозах у крыс и кроликов препарат не оказывал влияния на развитие плода. У крыс и кроликов значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) GS-331007 (основного метаболита, находящегося в системном кровотоке) в течение беременности увеличилось примерно в 5-10 и 12-28 раз, соответственно, по сравнению со значением у человека при рекомендуемой клинической дозе.

3.5.Период грудного вскармливания

На данный момент не выяснено, присутствуют ли софосбувир и его метаболиты в грудном молоке человека. Чаще всего в грудном молоке крыс обнаруживается GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке). Не оказывает негативного влияния на питающихся им детенышей. Вследствие потенциального появления нежелательных реакций, обусловленных наличием препарата в грудном молоке, у младенцев необходимо принять решение об отказе от кормления грудью или о прекращении приема рибавирина, принимая во внимание важность лечения для матери ребенка. Также см. инструкцию по применению рибавирина.

3.6.Применение в детском возрасте

Безопасность и эффективность применения софосбувира детьми младше 18 лет не установлены.

3.7.Применение в пожилом возрасте

Софосбувир принимали 90 пациентов в возрасте от 65 лет и старше. Процент положительного клинического ответа был аналогичен полученному в группах лиц более молодого возраста. Необходимость в коррекции дозы отсутствует (см. раздел «Клиническая фармакология»).

3.8.Почечная недостаточность

При слабой или умеренной почечной недостаточности необходимость в коррекции дозы отсутствует. При тяжелой почечной недостаточности (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2) или терминальной стадии хронической почечной недостаточности (тХПН) с необходимостью гемодиализа безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. Поэтому для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тХПН отсутствуют рекомендации по дозировке (см. разделы «Дозировка и применение» и «Клиническая фармакология»). Также при назначении пациентам с CrCI <50 мл/мин см. инструкции по применению рибавирина и пегинтерферона альфа.

3.9.Печеночная недостаточность

Для пациентов со слабой, умеренно выраженной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы А, В или С по классификации Чайлда — Пью) необходимость в коррекции дозы софосбувира отсутствует. Безопасность и эффективность применения софосбувира для пациентов с декомпенсированными циррозами печени не установлены. Противопоказания для таких пациентов см. в инструкции по применению пегинтерферона альфа.

3.10.Сочетанная инфекция ВГС/ВИЧ-1

Безопасность и эффективность софосбувира оценивались в ходе исследования с участием 223 человек, страдающих сочетанной инфекцией ВГС/ВИЧ-1. Дозировки, рекомендованные для таких пациентов, см. в разделе «Дозировка и применение». Результаты исследования безопасности препарата у данной категории пациентов были аналогичны полученным в группе участников с моноинфекцией ВГС. У 30 из 32 участников (94%), получавших атазанавир в составе антиретровирусной терапии, наблюдался повышенный уровень общего билирубина (3-я или 4-я степень). В то же время ни у одного из них не повысился уровень трансаминаз. Из участников, не принимавших атазанавир, повышенный общий билирубин (3-я или 4-я степень) наблюдался лишь у 2 (1,5%). Эти результаты были аналогичны полученным в группе пациентов с моноинфекцией ВГС, получающих софосбувир и рибавирин в третьей фазе исследований (см. «Нежелательные реакции»).

3.11.Пациенты с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени

В рамках немаскированного клинического исследования воздействие софосбувира было изучено на пациентах с ВГС, страдающих печеночно-клеточным раком, перед трансплантацией печени с целью анализа безопасности и эффективности предварительного приема софосбувира и рибавирина во избежание повторного заражения ВГС после операции. Первичной конечной точкой данного исследования стал посттрансплантационный вирусологический ответ (пТВО), определяемый следующим образом: через 12 недель после трансплантации РНК ВГС не должна превышать нижний предел количественного определения (НПКО). Независимо от генотипа вируса гепатита С пациенты с ВГС на фоне печеночно-клеточного рака (ПКР), отвечающего миланским критериям (у пациентов с единичной опухолью последняя должна составлять ≤5 см в диаметре; у пациентов с множественными опухолями должно быть не более трех опухолевых узлов, каждый из которых составляет ≤3 см в диаметре; отсутствие признаков прорастания опухоли за пределы печени или в кровеносные сосуды), ежедневно получали по 400 мг софосбувира и 1000-1200 мг рибавирина (в зависимости от веса) в течение 24-48 недель или до трансплантации печени (в зависимости от того, что произойдет раньше). Был проведен промежуточный анализ участников (61 человек), получавших софосбувир и рибавирин. У 45 пациентов наблюдался ВГС (генотип 1). 44 получили менее 7 исходных баллов по шкале Чайлда-Пью-Тюркотта и ≤14 исходных баллов без корректировки по классификации MELD. У 41 участника из 61 трансплантация печени состоялась не более чем через 48 недель лечения софосбувиром и рибавирином. К моменту трансплантации у 37 пациентов РНК ВГС не превышали НПКО. У 36 из 37 участников, достигших временной точки 12 недель после трансплантации, посттрансплантационный вирусологический ответ (пТВО) составил 64% (23 из 36). Результаты исследования безопасности препаратов софосбувир и рибавирин на пациентах с ВГС перед трансплантацией печени сравнимы с полученными в группе пациентов, принимавших софосбувир и рибавирин в 3-й фазе клинических исследований.

3.12.Пациенты, перенесшие трансплантацию печени

Безопасность и эффективность применения препарата для пациентов, перенесших трансплантацию печени, не установлены.

3.13.ХГС (ВГС 5-го и 6-го генотипов)

Доступных данных исследований с участием пациентов с ВГС 5-го и 6-го генотипов недостаточно для установления рекомендованных дозировок.

4.ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

При одновременном применении софосбувира с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином следует учитывать показания всех трех препаратов. Противопоказания пегинтерферона альфа и рибавирина см. в соответствующих разделах инструкций по применению. Женщинам детородного возраста, беременным женщинам и пациентам-мужчинам с беременными половыми партнершами противопоказан прием софосбувира в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином вследствие риска возникновения врожденных дефектов или гибели плода, обусловленных воздействием рибавирина (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Особые категории пациентов»).

5.ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

5.1.Тяжелая симптоматическая брадикардия на фоне одновременного приема амиодарона и другого антивирусного препарата прямого действия при лечении ВГС

При одновременном применении амиодарона с софосбувиром и экспериментальным препаратом (ингибитор NS5A) или симепревиром отмечались пострегистрационные случаи развития симптоматической брадикардии, а также заболеваний, требующих имплантации электрокардиостимуляторов. У пациента, принимавшего софосбувир в составе комплексной терапии (Харвони (ледипасвир/софосбувир)), произошла остановка сердца с летальным исходом. Как правило, брадикардия возникала в течение нескольких часов или дней, однако, подобные случаи отмечались и через 2 недели с момента начала лечения ВГС. У пациентов, принимающих бета-блокаторы, а также имеющих сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и (или) прогрессирующие заболевания печени, существует повышенный риск развития симптоматической брадикардии на фоне одновременного приема амиодарона. Как правило, она проходит при досрочном завершении лечения ВГС. Механизм возникновения этого явления неизвестен.

Не рекомендуется принимать амиодарон и софосбувир в сочетании с другим антивирусным препаратом прямого действия (АППД). Если у пациента, принимающего амиодарон, нет других альтернатив, кроме сопутствующего приема софосбувира и другого АППД, то:

• Необходимо проинформировать пациента о наличии риска развития тяжелой симптоматической брадикардии.
• В первые 48 часов после начала одновременного приема препаратов рекомендуется осуществление кардиомониторинга в условиях стационара. Затем в течение двух первых недель лечения (или дольше) ЧСС следует ежедневно отслеживать амбулаторно (или самостоятельно).

Поскольку амиодарон обладает длительным периодом полувыведения, пациентам, прекратившим прием этого препарата непосредственно перед началом приема софосбувира в сочетании с другим АППД, также показан вышеописанный кардиомониторинг.

При появлении признаков или симптомов брадикардии пациентам следует немедленно обратиться к врачу. Симптомы могут включать в себя предобморочное состояние или обморок, головокружение или дурноту, чувство общего недомогания, слабость, чрезмерную утомляемость, одышку, боли в груди, дезориентацию или нарушения памяти (см. разделы «Нежелательные реакции», «Взаимодействие препаратов»).

5.2.Беременность: прием с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином

Прием рибавирина может привести к появлению врожденных дефектов и (или) гибели плода. По результатам исследований на животных выяснилось, что интерфероны обладают абортивным эффектом (см. «Противопоказания»). Во избежание беременности пациенток и половых партнерш пациентов-мужчин необходимо соблюдать чрезвычайную предосторожность. Непосредственно перед началом курса пациенты должны предъявлять отрицательный тест на беременность.

При одновременном приеме софосбувира с рибавирином и пегинтерфероном альфа/рибавирином женщинам детородного возраста и их половым партнерам во время курса лечения и в течение не менее 6 месяцев после его окончания необходимо применять две формы эффективной контрацепции.

В этот период необходимо ежемесячно делать тесты на беременность (см. разделы «Противопоказания» и «Особые категории пациентов»). См. также инструкцию по применению рибавирина.

5.3.Применение с сильными индукторами Р-гликопротеина

Применение сильнодействующих стимуляторов Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампина или зверобоя) может привести к значительному снижению концентрации софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, может способствовать снижению терапевтического эффекта последнего. Рифампин и зверобой не следует принимать одновременно с софосбувиром (см. «Взаимодействие препаратов»).

6.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ

6.1.Потенциальное взаимодействие препаратов

При пероральном приеме софосбувир быстро преобразуется в GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке). Он составляет более 90% производных препарата в системном кровотоке, а исходный препарат — всего 4% (см. «Клиническая фармакология»). В рамках исследования клинической фармакологии был осуществлен анализ фармакокинетики софосбувира и GS-331007.

В отличие от последнего, софосбувир является субстратом для таких транспортеров лекарственных веществ, как Р-гликопротеин и белок резистентности рака молочной железы (БРРМЖ). Применение сильных индукторов Р-гликопротеина в кишечнике (например, рифампина или зверобоя) может способствовать значительному снижению концентрации софосбувира в плазме крови, что в итоге снизит терапевтический эффект последнего. Поэтому не следует принимать рифампин и зверобой одновременно с софосбувиром (см. «Предостережения и меры предосторожности»). Применение софосбувира в сочетании с ингибиторами Р-гликопротеина и (или) БРРМЖ может способствовать повышению концентрации софосбувира в плазме крови, не сопряженного с повышением концентрации GS-331007. Соответственно, софосбувир может назначаться в сочетании с ингибиторами Р-гликопротеина и (или) БРРМЖ. Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами Р-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы и не должны влиять на повышение воздействия лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет (см. «Клиническая фармакология»).

6.2.Потенциально значимые взаимодействия препаратов

Данные о взаимодействии софосбувира и потенциальных сопутствующих препаратов см. в таблице 3. Описанные взаимодействия препаратов приведены на основе потенциального взаимодействия ЛС с софосбувиром. Настоящая таблица не является исчерпывающей (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности» и «Клиническая фармакология»).

Таблица 3. Потенциально значимое взаимодействие препаратов. Изменение дозы или схемы приема могут быть рекомендованы исходя из результатов исследования взаимодействия препаратов или прогнозируемого взаимодействия а

a. Настоящая таблица не является исчерпывающей.

б. ↓ - снижение концентрации.

6.3.Препараты, сочетаемые с софосбувиром без клинически значимых последствий

Кроме препаратов, перечисленных в таблице 3, в рамках клинических исследований оценивалось взаимодействие софосбувира с нижеприведенными лекарственными препаратами, не требующими коррекции дозы (см. «Клиническая фармакология»): циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, эмтрицитабин, метадон, оральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус или тенофовира дизопроксил фумарат.

6.4.Нежелательные реакции

6.5.Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований

Софосбувир (sofosbuvir) следует принимать в сочетании с рибавирином или пегинтерфероном альфа/рибавирином. Нежелательные реакции, обусловленные приемом пегинтерферона альфа и рибавирина, см. в соответствующих разделах инструкций по применению.

Поскольку клинические исследования проводились в самых разнообразных условиях, нежелательные реакции, наблюдаемые во время таких испытаний, нельзя непосредственно сравнивать с частотой подобных явлений во время испытаний другого препарата. Кроме того, эти показатели могут не отражать реальной ситуации.

Оценка безопасности софосбувира основана на объединенных данных третьей фазы контролируемых и неконтролируемых клинических исследований с участием 650 человек, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином (РБВ) в течение 12 недель; 98 человек, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 16 недель; 250 человек, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 24 недель; 327 человек, принимавших софосбувир в сочетании с пегинтерфероном (Пег-ИФН) альфа и рибавирином в течение 12 недель; 243 человек, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, и 71 человека — плацебо (ПБО) в течение 12 недель.

Доля пациентов, постоянно прекращавших прием препаратов в связи с нежелательными реакциями, составила: 4% пациентов, получавших плацебо; 1% пациентов, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 12 недель; <1% пациентов, принимавших софосбувир в сочетании с рибавирином в течение 24 недель; 11% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, и 2% пациентов, принимавших софосбувир в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином в течение 12 недель

Не менее чем у 15% участников клинических исследований наблюдались нежелательные явления, возникшие на фоне лечения (см. таблицу 4). Параллельная классификация данных осуществлена для упрощения подачи представленной информации. Поскольку модели исследований отличаются друг от друга, их результаты не следует непосредственно сравнивать между собой.

Наиболее распространенными нежелательными явлениями на фоне приема софосбувира в сочетании с рибавирином (≥20%) стали повышенная утомляемость и головная боль. Наиболее распространенными нежелательными явлениями на фоне приема софосбувира в сочетании с пегинтерфероном альфа и рибавирином (≥20%) стали повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Таблица 4. Нежелательные явления любой степени на фоне лечения, отмеченные не менее чем у 15% участников любой группы лечения

<75 кг либо 1200 мг при весе ≥75 кг).

За исключением анемии и нейтропении большинство нежелательных явлений, наблюдаемых на фоне приема софосбувира (см. таблицу 4), имело 1-ю степень тяжести.

Малораспространенные нежелательные реакции, отмечаемые в ходе клинических исследований (<1%) : Нижеприведенные НР отмечались менее чем у 1% участников любого исследования, подразумевавшего прием софосбувира в составе комплексной терапии. Эти явления приведены здесь из-за своей тяжести или для оценки потенциальной причинно-следственной связи.

Влияние на гематологические показатели : панцитопения (в частности, у пациентов, одновременно принимающих пегилированный интерферон).

Нарушения психики : тяжелая депрессия (особенно у участников с психическими болезнями в анамнезе), в том числе суицидальные наклонности и попытки суицида.

Отклонения лабораторных показателей от нормы . Изменение отдельных гематологических показателей см. в таблице 5. Параллельная классификация данных осуществлена для упрощения подачи представленной информации. Поскольку модели исследований отличаются друг от друга, их результаты не следует непосредственно сравнивать между собой.

Таблица 5. Доля пациентов, у которых наблюдаются отклонения от нормы отдельных гематологических показателей

a. Дозировка рибавирина выбиралась в зависимости от веса пациента (1000 мг в сутки при весе <75 кг либо 1200 мг при весе ≥75 кг).

б. Пациенты получали по 800 мг рибавирина в сутки независимо от веса.

Повышение уровня билирубина

Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир, пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель, и наблюдалось у 1%, 3% и 3% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, софосбувир и рибавирин в течение 12 недель и софосбувир и рибавирин в течение 24 недель, соответственно. Наиболее высокий уровень билирубина отмечался в первые две недели лечения, после чего он постепенно снижался и возвращался к норме на четвертую неделю после лечения. Повышение уровня билирубина не сопровождалось повышением уровня трансаминаз.

Повышение уровня креатинкиназы

Уровень креатинкиназы оценивался в ходе исследований FISSION и NEUTRINO. Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥10×ВГН наблюдались менее чем у 1%, 1% и 2% пациентов, принимавших пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, софосбувир, пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель и софосбувир с рибавирином в течение 12 недель, соответственно.

Повышение уровня липазы

Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1 %, 2%, 2% и 2% пациентов, принимавших софосбувир, пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 12 недель, софосбувир и рибавирин в течение 12 недель, софосбувир и рибавирин в течение 24 недель и пегинтерферон альфа и рибавирин в течение 24 недель, соответственно.

6.6.Опыт пострегистрационного применения

При пострегистрационном применении софосбувира отмечались следующие нежелательные реакции.

Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС.

Расстройства сердечной деятельности . Тяжелая симптоматическая брадикардия отмечалась у пациентов, начавших принимать софосбувир в сочетании с другим антивирусным препаратом прямого действия против ВГС на фоне приема амиодарона (см. разделы «Предостережения и меры предосторожности», «Взаимодействие препаратов»).

7.ПЕРЕДОЗИРОВКА

Самый большой документально зафиксированной дозой стала однократная сверхтерапевтическая доза софосбувира (1200 мг), введенная 59 здоровым добровольцам. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных нежелательных явлений, а все выявленные были схожи по своей частоте и тяжести с наблюдаемыми у пациентов групп плацебо и софосбувира (400 мг). Последствия введения более высоких доз неизвестны.

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков интоксикации. Лечение передозировки софосбувира включает общие поддерживающие мероприятия, в т. ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа способствовал удалению 18% принятой дозы данного препарата.

8.КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

8.1.Механизм действия

Софосбувир — антивирусный препарат прямого действия для борьбы с вирусом гепатита С (см. «Микробиология»).

8.2.Фармакодинамика

Влияние на показания ЭКГ

Влияние приема 400 и 1200 мг на скорректированный интервал QT оценивалось в ходе рандомизированного плацебо- и активно контролируемого (моксифлоксацин 400 мг) перекрестного всестороннего исследования QT из четырех стадий (однократная доза) с участием 59 здоровых добровольцев. При дозе, трехкратно превышающей максимальную рекомендованную, софосбувир не вызывает клинически значимого увеличения скорректированного интервала QT.

8.3.Фармакокинетика

Всасывание

Фармакокинетические свойства софосбувира и GS-331007 (его основного метаболита, находящегося в системном кровотоке) исследовались на здоровых взрослых добровольцах и пациентах, страдающих хроническим гепатитом С. Препарат всасывался после приема внутрь. Независимо от дозы, самая высокая концентрация софосбувира в плазме крови наблюдалась примерно через 0,5-2 часа после приема препарата. Максимальная концентрация GS-331007 в плазме крови наблюдалась через 2-4 часа после приема препарата. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1-6 ВГС, одновременно принимавших рибавирин (в сочетании с пегилированным интерфероном или без него), средние значения AUC0-24 в равновесном состоянии составили 969 нг*час/мл (софосбувир, 838 участников) и 6790 нг*час/мл (GS-331007, 1695 участников), соответственно. У 272 здоровых добровольцев, принимавших только софосбувир, значение AUC0-24 (софосбувир) было на 60% больше, а AUC0-24 GS-331007 — на 39% меньше, соответственно, чем у участников с ВГС. AUC софосбувира и GS-331007 почти пропорциональны размеру дозы в диапазоне 200-1200 мг.

Влияние пищи

По сравнению с приемом натощак, прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на Сmax Cmax или AUC0-inf софосбувира. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал влияния на экспозицию метаболита GS-331007. Таким образом, софосбувир необязательно принимать во время еды.

Распределение

Софосбувир примерно на 61-65% связывается с белками плазмы крови. Показатель связывания не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1-20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы крови человека находится на минимальном уровне. После однократного приема 400 мг -софосбувира здоровыми добровольцами соотношение радиоактивности 14С в крови/плазме составило приблизительно 0,7.

Метаболизм

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы эфира карбоновой кислоты катепсином A (CatA) или карбоксилэстеразой 1 (CES1) и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro.

После однократного перорального приема 400 мг -софосбувира системная экспозиция софосбувира и GS-331007 составила примерно 4% и >90%, соответственно, от системной экспозиции производных ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с поправкой на молекулярную массу).

Элиминация

После однократного перорального приема 400 мг -софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80%, 14% и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими, соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла собой неактивный метаболит (GS-331007) (78%), в то время как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем элиминации GS331007. Средний T1/2 софосбувира и GS-331007 составляет 0,4 и 27 ч, соответственно.

8.4.Особые категории пациентов

Расовая принадлежность

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, расовая принадлежность больного не оказывает клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007.

Пол

Между мужчинами и женщинами не существует клинически значимых отличий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007.

Дети

Фармакокинетика софосвубира у детей не установлена (см. «Особые категории пациентов»).

Пожилые пациенты

По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, в исследованном возрастном диапазоне (19-75 лет) возраст не оказывал клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331007 (см. «Особые категории пациентов»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Фармакокинетические свойства софосбувира исследовались у пациентов, не зараженных ВГС, страдающих слабой (рСКФ ≥ 50 и <80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (рСКФ ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73 м2) и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м2), а также имеющих терминальную стадию хронической почечной недостаточности (тХПН) с необходимостью гемодиализа, после приема однократной дозы софосбувира (400 мг). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ >80 мл/мин/1,73 м2), при слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточности AUC0-inf софосбувира была на 61%, 107% и 171% больше, а у GS-331007 — на 55%, 88% и 451% больше, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у участников с тХПН значения AUC0-inf софосбувира и GS-331007 при приеме софосбувира за 1 час до гемодиализа на 28% и 1280% больше, а при приеме через 1 час после этой процедуры — на 60% и 2070% больше, соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 часа способствовал удалению примерно 18% принятой дозы данного препарата. При слабой или умеренной почечной недостаточности необходимость в коррекции дозы софосвубира отсутствует. Безопасность и эффективность применения софосбувира для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или тХПН не установлены. Для этой категории пациентов рекомендации по дозировке отсутствуют (см. разделы «Дозировка и применение» и «Особые категории пациентов»).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические показатели софосбувира изучали в рамках 7-дневного исследования с участием пациентов с ВГС на фоне умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, получавших по 400 мг софосбувира (классы В и С по классификации Чайлда — Пью). По сравнению с участниками с нормальной функцией печени, у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью значения AUC0-24 софосбувира на 126% и 143% больше, а AUC0-24 GS-331007 — на 18% и 9% больше, соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа пациентов с ВГС, наличие цирроза не оказывает клинически значимого влияния на действие софосбувира и GS-331 007. При слабой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточности необходимость коррекции дозы софосбувира отсутствует (см. «Особые категории пациентов»).

Оценка взаимодействия препаратов

Влияние одновременно принимаемых препаратов на действие софосбувира и GS-331007 см. в таблице 6. Влияние софосбувира на действие одновременно принимаемых препаратов см. в таблице 7 (см. «Взаимодействие препаратов»).

Таблица 6. Взаимодействие препаратов: изменение фармакокинетических свойств софосбувира и GS-331007 (основной метаболит, находящийся в системном кровотоке) на фоне приема сопутствующих препаратова;

НД — нет данных/неприменимо.

б. Сравнение сделано по результатам исследования с «историческим контролем».

в. Принято в составе препарата «Атрипла».

На фоне приема ралтегравира изменений фармакокинетических свойств софосбувира и GS-331007 не отмечалось.

Таблица 7. Взаимодействие препаратов: влияние софосбувира на фармакокинетические свойства сопутствующих препаратова

НД — нет данных/неприменимо.

a. Все исследования взаимодействия препаратов осуществлялись на здоровых добровольцах.

б. Принято в составе препарата «Атрипла».

Софосбувир не влияет на фармакокинетические свойства таких сопутствующих препаратов, как циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, эмтрицитабин, метадон и рилпивирин.

8.5.Микробиология

Механизм действия

Софосбувир является ингибитором РНК-зависимой полимеразы вируса гепатита С NS5B, необходимой для репликации вируса. Софосбувир — это нуклеотидное пролекарство, образующее в процессе внутриклеточного метаболизма фармакологически активный трифосфат (GS-461203), аналог уридина, который встраивается в РНК ВГС с помощью полимеразы NS5B и выступает в роли терминатора цепи.

В биохимическом анализе GS-461203 ингибировал активность полимеразы рекомбинантного белка NS5B ВГС генотипов 1б, 2a, 3a и 4a со значениями IC50 в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкМ. GS-461203 не является ингибитором ДНК- и РНК-полимераз человека и митохондриальной РНК-полимеразы.

Антивирусное действие

В анализе репликонов ВГС значения EC50 софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1б, 2a, 3a и 4a и химерных репликонов 1б, кодирующих NS5B генотипов 2б, 5a или 6a, варьировались в диапазоне 0,014-0,11 мкМ. Среднее значение EC50 софосбувира против химерных репликонов, кодирующих последовательности NS5B в клинических штаммах, составило 0,062 мкМ для генотипа 1a (диапазон 0,029-0,128 мкМ; N=67), 0,102 мкМ для генотипа 1б (диапазон 0,045-0,170 мкМ; N=29), 0,029 мкМ для генотипа 2 (диапазон 0,014-0,081 мкМ; N=15) и 0,081 мкМ для генотипа 3a (диапазон 0,024-0,181 мкМ; N=106). При анализе патогенных вирусов значения EC50 софосбувира против генотипов 1а и 2а составили 0,03 и 0,02 мкМ, соответственно. Присутствие 40% сыворотки крови человека не оказывало влияния на действие софосбувира против вируса гепатита С. Анализ применения софосбувира в сочетании с интерфероном альфа или рибавирином не выявил антагонистического эффекта снижения уровней РНК ВГС в клетках репликонов.

Резистентность

Резистентность в клеточной культуре

Репликоны ВГС с пониженной восприимчивостью к софосбувиру были выявлены в клеточной культуре многих генотипов (в т. ч. 1б, 2а, 2б, 3а, 4а, 5а и 6а). Пониженная восприимчивость к софосбувиру была обусловлена первичной мутацией S282T в NS5B у репликонов всех исследованных генотипов. В репликонах генотипов 2а, 5 и 6 наряду с мутацией M289L имела место мутация S282T. Направленный мутагенез S282T в репликонах 8 генотипов приводил к 2-18 кратному снижению восприимчивости к софосбувиру и снижению репликативной активности вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. В биохимических анализах рекомбинантная полимераза NS5B генотипов 1б, 2a, 3a и 4a, экспрессирующая мутацию S282T, демонстрировала пониженную восприимчивость к GS-461203 по сравнению с соответствующими полимеразами дикого типа.

Резистентность в клинических исследованиях

В рамках совокупного анализа 982 участников, принимавших софосбувир в 3-й фазе исследований, изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем, по данным секвенирования нуклеиновой кислоты нового поколения (пороговое значение анализа 1%), отмечались у 224 пациентов.

В образцах, взятых у пациентов с вирусом генотипа 3а в 3-й фазе исследований, по сравнению с исходным показателем были отмечены мутации L159F (n= 6) и V321 A (n= 5), вызванные лечением. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру в штаммах пациентов с мутациями L159F или V321A обнаружено не было. Мутация S282T, обуславливающая устойчивость к софосбувиру, на 3-й фазе исследования не определялась ни у одного из пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Тем не менее, у одного из пациентов с вирусом генотипа 2б была отмечена мутация S282T. Через 4 недели после лечения (монотерапия софосбувиром в течение 12 недель во время 2-й фазы исследования P7977-0523 ) его состояние снова ухудшилось. У штамма этого пациента чувствительность к софосбувиру в среднем снизилась в 13,5 раз. В данном случае мутация S282T уже через 12 недель после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования (пороговое значение — 1%).

При исследовании с участием пациентов с печеночно-клеточным раком в ожидании трансплантации печени, принимавших софосбувир и рибавирин до 48 недель, у многих участников с ВГС генотипов 1а или 2б и отсутствием вирусологического ответа (возрастание уровня вирусемии и рецидив) отмечалась мутация L159F. Более того, наличие на исходном уровне мутаций L159F и (или) C316N обусловлено возрастанием уровня вирусемии и рецидивом у многих пациентов с ВГС генотипа 1б после трансплантации. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с ВГС генотипа 1а с частичным ответом на терапию. Клиническое значение этих явлений неизвестно.

Перекрестная резистентность

Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были чувствительны к ингибиторам NS5A и рибавирину. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутации T390I и F415Y, связанные с приемом рибавирина, были чувствительны к софосбувиру. Софосбувир сохранял активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3/4A протеазы и ингибиторы NS5A.

9.ХРАНЕНИЕ И ОБРАЩЕНИЕ

Хранить в сухом месте при температуре не выше 30°C.

• Отпускать только в оригинальных контейнерах.
• Не использовать при повреждении или отсутствии защитной пленки на горлышке контейнера.

10.СРОК ГОДНОСТИ

11.УПАКОВКА

Контейнерная упаковка : ПЭНД флаконы, содержащие по 7, 14, 28 и 84 шт.

Блистер : двусторонняя блистерная упаковка из алюминиевой фольги (по 7 таблеток)

Софовир производится по лицензии Gilead Sciences Ireland UC .

Производитель:

ГЕТЕРО ЛЭБЗ ЛИМИТЕД (корпус 2)

Калянпур (деревня), Чаккан Роуд, Бадди (Техсил),

Солан (р-н), Химанчал Прадеш — 173 205, ИНДИЯ

Зарегистрирован для продажи.

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Софосбувир

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Характеристика вещества Софосбувир

Нуклеотидный пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита C.

RxList.com

Молекулярная масса 529,45. Белое или не совсем белое твердое кристаллическое вещество с растворимостью ≥2 мг/мл в интервале pH 2–7,7 при 37 °C, слаборастворимое в воде.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия.

Софосбувир является пангенотипическим ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (ВГС), необходимой для репликации вируса. Софосбувир - нуклеотидное пролекарство, которое подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием фармакологически активного аналога уридинтрифосфата (GS-461203). С помощью NS5B полимеразы GS-461203 может встраиваться в строящуюся цепочку РНК ВГС и действовать как обрыватель цепи. Этот активный метаболит софосбувира (GS-461203) подавлял активность полимеразы генотипов 1b, 2а, 3а и 4а ВГС в концентрациях, вызывавших 50% ингибицию (IC 50), в диапазоне от 0,7 до 2,6 мкмоля. Активный метаболит софосбувира (GS-461203) не ингибирует полимеразы ДНК и РНК человека и полимеразу митохондриальной РНК .

Противовирусная активность

В исследованиях с использованием репликонов ВГС значения эффективной концентрации (ЕС 50) софосбувира против полноразмерных репликонов генотипов 1a, 1b, 2а, 3а и 4а ВГС составили 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 и 0,04 мкмоля соответственно, а значения ЕС 50 софосбувира против химерных репликонов генотипа 1b, несущих последовательности NS5B из генотипов 2b, 5а или 6а, составили 0,014–0,015 мкмоля. Среднее значение ЕС 50 ±стандартное отклонение (SD) софосбувира в отношении химерных репликонов, несущих последовательности NS5B из клинических изолятов, составило (0,068±0,024) мкмоля для генотипа 1а, (0,11±0,029) мкмоля для генотипа 1b, (0,035±0,018) мкмоля для генотипа 2 и (0,085±0,034) мкмоля для генотипа 3а. Противовирусная активность софосбувира in vitro в отношении менее часто встречаемых генотипов 4, 5 и 6 была аналогичной активности в отношении генотипов 1, 2 и 3.

Не наблюдалось существенного изменения противовирусной активности софосбувира в присутствии 40% сыворотки человека.

Резистентность

В культуре клеток. Пониженная чувствительность к софосбувиру ассоциировалась с первичной мутацией S282T в NS5B всех исследованных генотипов репликонов ВГС (1b, 2а, 2b, 3а, 4а, 5а и 6а).

Сайтнаправленный мутагенез подтвердил, что мутация S282T в репликонах 8 генотипов ответственна за снижение в 2–18 раз чувствительности к софосбувиру и уменьшение способности вируса к репликации на 89–99% по сравнению с соответствующим вирусом дикого типа. Рекомбинантная NS5B полимераза из генотипов 1b, 2а, 3а и 4а, экспрессирующая замену S282T, продемонстрировала пониженную чувствительность к активному метаболиту софосбувира (GS-461203) по сравнению с аналогичными полимеразами дикого типа.

В клинических исследованиях. Из 991 пациента, получавшего софосбувир в рамках клинических исследований, 226 пациентов были отобраны для анализа резистентности вследствие вирусологической неэффективности или досрочного прекращения приема исследуемого ЛС и концентрации РНК ВГС >1000 МЕ/мл. Изменения последовательностей в NS5B по сравнению с исходным показателем оценили у 225 из 226 пациентов, при этом данные глубокого секвенирования (пороговое значение анализа 1%) получены у 221 из этих пациентов. Мутация S282T, ответственная за устойчивость к софосбувиру, не определялась ни у одного из этих пациентов ни методом глубокого секвенирования, ни популяционного секвенирования. Мутация S282T в NS5B была выявлена у единственного пациента, получавшего монотерапию софосбувиром. Мутация S282T возвратилась к дикому типу в течение следующих 8 нед и через 12 нед после прекращения терапии не определялась методом глубокого секвенирования.

Две мутации NS5B, L159F и V321A, были определены в образцах нескольких пациентов с генотипом 3 ВГС в период рецидива после прекращения терапии в рамках клинических исследований. Изменений в фенотипической чувствительности к софосбувиру или рибавирину в изолятах пациентов с такими мутациями не обнаружено. Кроме того, мутации S282R и L320F определялись методом глубокого секвенирования во время лечения у пациента с частичным ответом на терапию перед трансплантацией. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Влияние исходных полиморфизмов ВГС на эффективность лечения. При анализе влияния исходных полиморфизмов на исход терапии не наблюдалась статистически значимая связь между наличием любого исходного варианта NS5B ВГС (мутация S282T) и эффективностью лечения.

Перекрестная резистентность. Репликоны ВГС, экспрессирующие мутацию S282T, отвечающую за устойчивость к софосбувиру, были полностью чувствительны к другим классам ЛС для лечения гепатита С. Софосбувир сохранял активность в отношении вирусов с мутациями L159F и L320F в гене полимеразы NS5B, связанными с устойчивостью к другим нуклеозидным ингибиторам. Софосбувир полностью сохранял свою активность в отношении мутаций, связанных с резистентностью к другим противовирусным ЛС прямого действия с различными механизмами действия, таким как ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B, ингибиторы NS3 протеазы и ингибиторы NS5A.

Эффективность софосбувира оценивалась в пяти исследованиях с участием 1568 пациентов в возрасте от 19 до 77 лет с хроническим гепатитом С (ХГС), вызванным вирусами генотипов от 1 до 6.
Дети. Не установлена эффективность и безопасность применения софосбувира у детей и подростков в возрасте до 18 лет. Данные отсутствуют.

Фармакокинетика

Софосбувир - нуклеотидное вещество, которое активируется, подвергаясь интенсивному метаболизму. Активный метаболит, образующийся в гепатоцитах, не обнаруживается в плазме крови. Основной (>90%) метаболит, GS-331007, неактивен.

Всасывание. После приема внутрь софосбувир быстро всасывался, а его С mах в плазме крови достигалась через 0,5–2 ч вне зависимости от величины принятой дозы. С mах неактивного метаболита (GS-331007) в плазме крови достигалась через 2–4 ч после приема софосбувира. По результатам популяционного анализа фармакокинетических данных у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, значения AUC 0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) в равновесном состоянии были равны 1010 и 7200 нг·ч/мл соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами AUC 0–24 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХГС была на 57% выше и на 39% ниже соответственно.

Прием софосбувира в однократной дозе со стандартизированной пищей с высоким содержанием жиров замедлял скорость всасывания софосбувира. Полнота всасывания софосбувира увеличивалась примерно в 1,8 раза, при этом наблюдалось незначительное влияние на С max . Прием пищи с высоким содержанием жиров не влиял на экспозицию неактивного метаболита (GS-331007).

Распределение. Софосбувир не является субстратом печеночных транспортеров, включая переносящий органические анионы транспортный полипептид (ОАТР ) 1В1 или 1В3. Подвергаясь активной секреции почечными канальцами, неактивный метаболит (GS-331007) не является ни субстратом, ни ингибитором почечных транспортеров, включая переносчики органических анионов (OAT ) 1 или 3 или органических катионов (ОСТ ) 2, белков множественной лекарственной резистентности (MRP2 ), P-gp , белка резистентности рака молочной железы (BCRP ) или белка-переносчика MATE1 .

Софосбувир примерно на 85% связывается с белками плазмы крови человека (данные ex vivo ), и связывание не зависит от его концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Неактивный метаболит (GS-331007) в минимальной степени связывается с белками плазмы крови человека. После однократного приема 400 мг 14 С-софосбувира здоровыми добровольцами, соотношение радиоактивности 14 С в крови/плазме составляет приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с формированием фармакологически активного нуклеозидного (уридинового) аналога трифосфата (GS-461203). Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз молекулы катепсином A или карбоксилэстеразой 1 и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1 ) с последующим фосфорилированием путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного неактивного (>90%) метаболита, который не может быть полностью рефосфорилирован и не обладает активностью против ВГC in vitro . Софосубвир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ни субстратами, ни ингибиторами UGT1A1 или изоферментов цитохрома CYP3A4 , CYP1А 2, CYP2B6 , CYP2C8 , CYP2C9 , CYP2C19 , CYP2D6 .

После однократного перорального приема 400 мг 14 С-софосбувира системная экспозиция софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составила примерно 4 и >90% соответственно от системной экспозиции материала, связанного с ЛС (сумма AUC софосбувира и его метаболитов с коррекцией на молекулярную массу).

Выведение. После однократного перорального приема 400 мг 14 С-софосбувира среднее общее выведение радиоактивной дозы составило более 92%, при этом приблизительно 80, 14 и 2,5% выводилось почками, кишечником и легкими соответственно. Большая часть дозы софосбувира, выводимая почками, представляла неактивный метаболит (GS-331007) (78%), тогда как 3,5% выводилось в виде софосбувира. Эти данные показывают, что почечный клиренс является основным путем выведения неактивного метаболита (GS-331007) с преимущественной активной секрецией. Средний T 1/2 софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) составляет 0,4 и 27 ч соответственно.

Установлено, что при приеме натощак софосбувира в дозах от 200 до 400 мг AUC софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) практически пропорциональны дозе.

Особые группы пациентов

Дети. Параметры фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007) у детей не установлены.

Пожилые пациенты. У пациентов с ХГС показано, что в возрастном диапазоне от 19 до 75 лет возраст не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). В рамках клинических исследований частота ответа у пациентов в возрасте от 65 лет и старше и у молодых пациентов были схожими.

Пол и раса. Не установлено клинически значимых различий в параметрах фармакокинетики софосбувира и неактивного метаболита в зависимости от пола и расы пациентов.

Почечная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин), не инфицированными ВГС, при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени AUC 0–inf софосбувира была выше соответственно на 61, 107 и 171%, a AUC 0–inf неактивного метаболита (GS-331007) - на 55, 88 и 451% соответственно. У пациентов с ХПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек AUC 0–inf софосбувира была на 28% выше, если софосбувир принимали за 1 ч до сеанса гемодиализа, и на 60% выше, если софосбувир принимали через 1 ч после сеанса гемодиализа. AUC 0–inf неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН было невозможно достоверно определить. Однако данные показывают как минимум 10-кратное и 20-кратное увеличение экспозиции неактивного метаболита (GS-331007) у пациентов с ХПН при приеме софосбувира за 1 ч до сеанса гемодиализа или через 1 ч после сеанса гемодиализа соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Основной неактивный метаболит (GS-331007) может быть эффективно удален с помощью гемодиализа (клиренс составляет около 53%). После 4-часового сеанса гемодиализа выводится примерно 18% принятой дозы. У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени не требуется изменение дозы препарата. Безопасность применения софосбувира не оценивали у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности и терминальной стадией почечной недостаточности (см. «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC 0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени, a AUC 0–24 неактивного метаболита (GS-331007) - на 18 и 9% соответственно. Популяционный анализ фармакокинетических данных у пациентов с ХГС показал, что цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу софосбувира.

Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики. Было показано, что эффективность лечения в виде быстрого вирусологического ответа коррелирует с величиной экспозиции софосбувира и неактивного метаболита (GS-331007). Тем не менее, ни один из этих параметров не является основным суррогатным маркером для оценки эффективности (СВ012 ) при применении терапевтической дозы 400 мг.

RxList.com

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца. Воздействие софосбувира в дозе 400 и 1200 мг (в 3 раза выше рекомендованной) на интервал QTc оценивалось в рандомизированном плацебо-контролируемом и с активным контролем (моксифлоксацин 400 мг) 4-этапном перекрестном клиническом испытании с применением однократных доз у 59 здоровых субъектов. В дозе, превышающей максимально рекомендуемую в 3 раза, софосбувир не оказывал клинически значимое влияние на увеличение интервала QTc.

Фармакокинетика

Абсорбция. Фармакокинетические свойства софосбувира и его постоянно циркулирующего метаболита (GS-331007) оценивались у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с ХГС. После перорального применения софосбувира C max достигалась приблизительно в течение 0,5–2 ч независимо от величины дозы. C max GS-331007 наблюдалась в интервале 2–4 ч после применения. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов с генотипами 1–6 ВГС, получавших одновременно рибавирин (совместно с пэгинтерфероном или без него), средние геометрические значения в стадии равновесия AUC 0–24 составили 969 (N=838) и 6790 нг·ч/мл для софосбувира и GS-331007 (N=1695) соответственно. По сравнению со здоровыми добровольцами, получавшими софосбувир в виде монотерапии (N=272), у пациентов, инфицированных ВГС, AUC 0–24 софосбувира была выше на 60%, а AUC 0–24 GS-331007 - ниже на 39% соответственно. Значения AUC софосбувира и GS-331007 примерно пропорциональны дозе в интервале доз 200–1200 мг.

Влияние пищи. Применение однократной дозы софосбувира одновременно с приемом пищи с высоким содержанием жиров не оказывало значительное влияние на C max и AUC 0–inf софосбувира. Экспозиция GS-331007 не зависела от приема пищи с высоким содержанием жиров. Таким образом софосбувир можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Приблизительно 61–65% софосбувира связывается с белками плазмы человека, и это связывание не зависит от концентрации в диапазоне 1–20 мкг/мл. Связывание GS-331007 с белками плазмы человека было минимальным. После однократного применения 400 мг 14 C-софосбувира у здоровых добровольцев соотношение плазма-кровь для 14 C-софосбувира с радиоактивной меткой составило приблизительно 0,7.

Метаболизм. Софосбувир экстенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного трифосфатного нуклеозидного аналога GS-461203. Метаболический путь активации включает последовательный гидролиз карбоксильной группы эфирного фрагмента, катализируемый человеческим катепсином А или карбоксилэстеразой, и расщепление фосфорамидата нуклеотидсвязывающим белком 1 с гистидиновыми триадами (HINT1 ) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не может быть эффективно рефосфорилирован и в условиях in vitro не обладает активностью в отношении ВГС.

После однократного применения 400 мг 14 С-софосбувира системная экспозиция (скорректированное по величине молекулярной массы софосбувира и всех его метаболитов значение AUC) софосбувира и GS-331007 составила приблизительно 4 и >90% радиоактивности всех метаболитов и неизмененного софосбувира.

Элиминация. После однократного применения 400 мг 14 С-софосбувира среднее восстановление дозы составило >92%, в т.ч. в моче, кале и выдыхаемом воздухе приблизительно 80, 14 и 2,5% соответственно. Основная часть дозы, обнаруживаемая в моче, представляла собой GS-331007 (78%), в то время как неизмененный софосбувир составлял 3,5%. Эти данные свидетельствуют о том, что почечный клиренс является основным путем выведения для GS-331007. Средний терминальный T 1/2 софосбувира и GS-331007 составил 0,4 и 27 ч соответственно.

Особые группы пациентов

Раса. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у субъектов, инфицированных ВГС, принадлежность к определенной расе не оказывала значимое клиническое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007.

Пол. Не обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике софосбувира и GS-331007 у мужчин и женщин.

Дети. Фармакокинетика софосбувира у детей не установлена.

Пожилые пациенты. По данным популяционного фармакокинетического анализа, среди субъектов в возрасте 19–75 лет, инфицированных ВГС, не обнаружено клинически значимых различий в экспозиции софосбувира и GS-331007.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась у субъектов, не инфицированных ВГС, с легкой (СКФ 50–<80 мл/мин/1,73 м 2) умеренной (СКФ 30–<50 мл/мин/1,73 м 2), тяжелой (СКФ <30 мл/мин/1,73 м 2) и терминальной (требующей проведения гемодиализа) стадией почечной недостаточности после однократного применения 400 мг софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ >80 мл/мин/1,73 м 2), AUC 0–inf софосбувира у субъектов со слабой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью была на 61, 107 и 171% больше, а AUC 0–inf GS-331007 - на 55, 88 и 451% больше соответственно. У субъектов с терминальной стадией почечной недостаточности, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, AUC 0–inf софосбувира и GS-331007 была на 28 и 1280% выше при приеме за 1 ч до гемодиализа и на 60 и 2070% выше при приеме через 1 ч после гемодиализа соответственно. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял приблизительно 18% принятой дозы. У пациентов со слабой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Безопасность софосбувира у пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности не установлена, и рекомендации по дозированию для этих групп пациентов отсутствуют.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика софосбувира изучалась после 7 дней применения в дозе 400 мг у ВГС-инфицированных субъектов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (классы B и C по Чайлд-Пью). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, AUC 0–24 софосбувира была на 126 и 143% выше при печеночной недостаточности умеренной и тяжелой степени соответственно, в то время как для GS-331007 этот показатель был на 18 и 9% выше соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, у ВГС-инфицированных субъектов, цирроз не оказывал клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира и GS-331007. У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью коррекция дозы софосбувира не рекомендуется.

Применение вещества Софосбувир

Лечение хронического гепатита С у взрослых пациентов в комбинации с другими ЛС .

Противопоказания

Повышенная чувствительность к софосбувиру, беременность, детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлена), почечная недостаточность тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальная стадия почечной недостаточности, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена), сочетанное инфицирование вирусами гепатита С и В (ВГС/ВГВ) (отсутствуют данные о применении софосбувира у данной популяции пациентов), декомпенсированный цирроз печени (эффективность и безопасность не установлена); совместное применение мощных индукторов P-gp (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ), карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин).

Ограничения к применению

Пациенты с генотипом 1, 4, 5 и 6 ВГС, ранее получавшие противовирусную терапию, особенно в случаях, когда имели место один и более факторов, исторически связанных с низкой частотой ответов на лечение интерфероном (распространенный фиброз/цирроз печени, исходно высокая концентрация вируса, негроидная раса, наличие не-СС-аллели генотипа IL28B); пациенты, одновременно принимающие другие противовирусные ЛС для лечения гепатита С (например телапревир или боцепревир); пациенты, получающие комбинацию софосбувира и даклатасвира на фоне сопутствующей терапии амиодароном.

Применение при беременности и кормлении грудью

Нет достаточных данных (менее 300 исходов беременностей) о применении софосбувира во время беременности. Необходимо избегать применения софосбувира во время беременности.

Результаты доклинических исследований не обнаружили прямую или опосредованную репродуктивную токсичность софосбувира. Применение максимальных доз у крыс и кроликов не выявило влияние на внутриутробное развитие плода. Тем не менее, нельзя полностью оценить действие предельных концентраций софосбувира у животных и соотнести его с действием рекомендуемых клинических доз у человека.

Применение софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином. Если одновременно с софосбувиром применяется рибавирин, применимы противопоказания к применению рибавирина во время беременности (см. инструкцию по применению рибавирина). В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином, необходимо предпринять все необходимые меры для предупреждения беременности у пациенток и партнерш пациентов. У всех экспериментальных животных при применении рибавирина были отмечены выраженные тератогенные и/или эмбриогенные эффекты (см. «Меры предосторожности»). Женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина (см. инструкцию по применению рибавирина).

Неизвестно, проникают ли софосбувир и его метаболиты в грудное молоко человека, хотя в доклинических исследованиях установлена экскреция метаболитов с грудным молоком.

Поскольку риск для плода/новорожденного нельзя исключить, софосбувир не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию. Данные о влиянии софосбувира на репродуктивную функцию человека отсутствуют. В исследованиях на животных не установлено неблагоприятное влияние на репродуктивную функцию.

Побочные действия вещества Софосбувир

Обзор профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (HЛP), которые были зарегистрированы в ходе клинических исследований, соответствовали известному профилю безопасности рибавирина и пэгинтерферона альфа без повышения частоты или тяжести ожидаемых НЛР.

Из-за развития НЛР лечение прекратили 1,4% пациентов, получавших плацебо, 0,5% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед , 0% пациентов, получавших софосбувир + рибавирин в течение 16 нед , 11,1% пациентов, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , и 2,4% пациентов, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед .

Софосбувир изучали в основном в комбинации с рибавирином в сочетании или без пэгинтерферона альфа. На фоне этой комбинированной терапии не идентифицированы НЛР, специфичные для софосбувира. Наиболее частыми НЛР, отмеченными у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин, или софосбувир, рибавирин и пэгинтерферон альфа, были повышенная утомляемость, головная боль, тошнота и бессонница.

Ниже перечислены НЛР, идентифицированные при применении софосбувира в комбинации с рибавирином или софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. НЛР сгруппированы по классам систем и органов и частоте возникновения. Частота нежелательных реакций определялась в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) или очень редко (<1/10000).

Софосбувир + рибавирин: часто - назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Софосбувир + рибавирин: очень часто - снижение концентрации Hb; часто - анемия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - анемия, нейтропения, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов.

Со стороны обмена веществ и питания

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - снижение аппетита; часто - снижение массы тела.

Нарушения психики

Софосбувир + рибавирин: очень часто - бессонница; часто - депрессия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - бессонница; часто - депрессия, тревожность, возбуждение.

Со стороны нервной системы

Софосбувир + рибавирин: очень часто - головная боль, часто - нарушение внимания.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - головокружение, головная боль; часто - мигрень, ухудшение памяти, нарушение внимания.

Со стороны органа зрения

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: часто - неясное зрение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Софосбувир + рибавирин: часто - одышка, одышка при физической нагрузке, кашель.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - одышка, кашель; часто - одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ

Софосбувир + рибавирин: очень часто - тошнота; часто - дискомфорт в животе, запор, диспепсия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - диарея, тошнота, рвота; часто - запор, сухость во рту, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Софосбувир + рибавирин: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - повышение концентрации билирубина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Софосбувир + рибавирин: часто - алопеция, сухость кожи, зуд.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - сыпь, зуд; часто - алопеция, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Софосбувир + рибавирин: часто - артралгия, боль в спине, мышечные спазмы, миалгия.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - артралгия, миалгия; часто - боль в спине, мышечные спазмы.

Системные нарушения и осложнения в месте введения

Софосбувир + рибавирин: очень часто - утомляемость, раздражительность; часто - лихорадка, астения.

Софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин: очень часто - озноб, утомляемость, гриппоподобное состояние, раздражительность, боль, лихорадка; часто - боль в груди, астения.

Особые группы пациентов

Сочетанная инфекция ВИЧ/ВГС. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ/ВГС был аналогичен таковому у пациентов, инфицированных только ВГС, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Пациенты, ожидающие трансплантации печени. Профиль безопасности софосбувира и рибавирина у пациентов с ХГС, ожидающих трансплантации печени, был схожим с таковым у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин в ходе клинических исследований.

Описание отдельных НЛР
Отмечались случаи развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС , замедляющими ЧСС (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

RxList.com

Следующие серьезные побочные реакции описаны в других разделах данного описания:

Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

При совместном применении софосбувира с рибавирином или комбинацией пэгинтерферон альфа + рибавирин следует обращаться к соответствующим инструкциям по применению этих ЛС за описанием побочных реакций, связанных с их применением.

Профиль безопасности софосбувира основан на совокупности данных клинического испытания 3-й фазы (как контролируемого, так и неконтролируемого), включавшего:

650 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;

250 участников, получавших софосбувир + рибавирин в комбинированной терапии в течение 24 нед;

327 участников, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в комбинированной терапии в течение 12 нед;

243 участника, получавшие пэгинтерферон + рибавирин в течение 24 нед;

71 участник, получавший плацебо в течение 12 нед .

Доля участников, вынужденных прекратить лечение из-за побочных действий, составила 4% в группе плацебо, 1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 12 нед , <1% в группе получавших софосбувир + рибавирин в течение 24 нед 11% в группе получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , и 2% в группе получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед .

Ниже представлены побочные реакции, наблюдавшиеся по крайней мере у 15% участников 3-й фазы клинических испытаний, описанных выше. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне.

При использовании комбинации софосбувир + рибавирин чаще всего (≥20%) отмечались такие побочные реакции, как повышенная утомляемость и головная боль; при использовании комбинации софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин - повышенная утомляемость, головная боль, тошнота, бессонница и анемия.

Побочные реакции (все степени тяжести вне зависимости от причинной связи), отмечавшиеся у ≥15% участников с ВГС в любой из исследуемых групп (частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед , N=71), софосбувир + рибавирин 1 (12 нед , N=650), софосбувир + рибавирин 1 (24 нед , N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин 2 (24 нед , N=243) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин 1 (12 нед , N=327)

Повышенная утомляемость: 24, 38, 30, 55 и 59%.

Головная боль: 20, 24, 30, 44 и 36%.

Тошнота: 18, 22, 13, 29 и 34%.

Бессонница: 4, 15, 16, 29 и 25%.

Зуд: 8, 11, 27, 17 и 17%.

Анемия: 0, 10, 6, 12 и 21%.

Астения: 3, 6, 21, 3 и 5%.

Сыпь: 8, 8, 9, 18 и 18%.

Снижение аппетита: 10, 6, 6, 18 и 18%.

Озноб: 1, 2, 2, 18 и 17%.

Гриппоподобный синдром: 3, 3, 6, 18 и 16%.

Лихорадка: 0, 4, 4, 14 и 18%.

Диарея: 6, 9, 12, 17 и 12%.

Нейтропения: 0, <1, <1, 12 и 17%.

Миалгия: 0, 6, 9, 16 и 14%.

Раздражительность: 1, 10, 10, 16 и 13%.

<75 кг и 1200 мг/сут при масcе тела ≥ 75 кг).

В группах с применением софосбувира большинство побочных реакций, перечисленных выше, за исключением анемии и нейтропении, были 1-й степени тяжести.

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических испытаниях с частотой <1%

Следующие побочные реакции возникали у <1% участников любого из испытаний, получавших софосбувир в составе комбинированной терапии. Эти случаи включены в описание из-за их серьезности или потенциальной связи с применением данного ЛС .

Гематологические эффекты. Панцитопения (в особенности у пациентов, получающих совместно пэгинтерферон альфа).

Психические нарушения. тяжелая депрессия (в особенности у пациентов с предшествующей историей психического заболевания), включая суицидальное мышление и суицид.

Отклонения лабораторных показателей. Изменения отдельных гематологических показателей приведены ниже. Последовательное перечисление приведено для облегчения восприятия, прямое сравнение результатов испытаний не производилось из-за различий в их дизайне. Частота случаев приведена в процентах в следующем порядке: плацебо (12 нед , N=71), софосбувир + рибавирин 1 (12 нед , N=647), софосбувир + рибавирин 1 (24 нед , N=250), пэгинтерферон альфа + рибавирин 2 (24 нед , N=242) и софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин 1 (12 нед , N=327).

Hb <10 г/дл - 0, 8, 6, 14 и 23%; <8,5 г/дл - 0, 1, <1, 2 и 2%.

Нейтрофилы ≥ 0,5–<0,75 ×10 9 /л - 1, <1, 0, 12 и 15%; <0,5 ×10 9 /л - 0, <1, 0, 2 и 5%.

Тромбоциты ≥ 25–<50 ×10 9 /л - 3, <1, 1, 7 и <1%; <25 ×10 9 /л - 0, 0, 0, 0 и 0%.

1 Пациенты получали дозу рибавирина, скорректированную на массу тела (1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥ 75 кг).

2 Пациенты получали 800 мг/сут рибавирина независимо от массы тела.

Повышение концентрации билирубина

Повышение концентрации общего билирубина >2,5×ВГН не наблюдалось ни у одного участника в группе, получавшей софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед , и наблюдалось у 1, 3 и 3% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , софосбувир + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 24 нед соответственно. Уровень билирубина достигал максимума в течение первых 1–2 нед лечения и впоследствии снижался и возвращался к исходному значению к 4-й неделе после прекращения лечения. Повышение концентрации билирубина не было связано с увеличением уровня трансаминаз.

Повышение концентрации креатинкиназы

Уровень креатинкиназы оценивали в клинических испытаниях FISSION и NEUTRINO . Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня креатинкиназы ≥ 10×ВГН наблюдались менее чем у 1; 1 и 2% участников в группах, получавших пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед , софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед и софосбувир + рибавирин в течение 12 нед соответственно.

Повышение уровня липазы

Отдельные случаи асимптоматического повышения уровня липазы >3×ВГН наблюдались менее чем у 1; 2; 2 и 2% участников в группах, получавших софосбувир + пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 12 нед , софосбувир + рибавирин в течение 12 нед , софосбувир + рибавирин в течение 24 нед и пэгинтерферон альфа + рибавирин в течение 24 нед соответственно.

Пациенты с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1

Софосбувир применялся в комбинации с рибавирином у 223 пациентов с коинфекцией ВГС и ВИЧ-1. Профиль безопасности софосбувира у коинфицированных пациентов был схожим с наблюдавшимся у пациентов, инфицированных только ВГС. У 30 из 32 (94%) пациентов, получавших атазанавир в качестве компонента антиретровирусной терапии, наблюдалось повышение концентрации общего билирубина (степени тяжести 3 или 4). Ни у одного из этих пациентов не было сопутствующего увеличения уровня трансаминаз. Среди пациентов, не получавших атазанавир, повышение концентрации общего билирубина до 3-й или 4-й степени тяжести наблюдалось у 2 (1,5%) человек, что было схожим с частотой данного побочного действия, наблюдавшейся в 3-й фазе клинического испытания комбинации софосбувир + рибавирин у пациентов, инфицированных только ВГС.

Постмаркетинговые наблюдения

В период после разрешения софосбувира к медицинскому применению были идентифицированы следующие побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе у популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ЛС .

Сердечные расстройства. У пациентов, принимавших амиодарон, которые начинали лечение софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами для лечения ВГС прямого действия, отмечались случаи тяжелой симптоматической брадикардии (см. «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).

Взаимодействие

Софосбувир является субстратом переносчика P-gp и BCRP , тогда как его неактивный метаболит (GS-331007) - не является. ЛС - мощные индукторы P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный, карбамазепин и фенитоин) - могут понижать плазменную концентрацию софосбувира, приводя к снижению терапевтической эффективности, поэтому не следует их применять одновременно с софосбувиром (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Совместное применение софосбувира с ЛС , являющимися ингибиторами P-gp и/или BCRP , может повышать концентрацию софосбувира в плазме без одновременного увеличения концентрации неактивного метаболита (GS-331007). Таким образом, софосбувир можно применять одновременно с ингибиторами P-gp и/или BCRP .

Софосбувир и неактивный метаболит (GS-331007) не являются ингибиторами P-gp и BCRP , поэтому не предполагается повышение экспозиции ЛС , которые являются субстратами этих переносчиков.

Внутриклеточная активация метаболизма софосбувира опосредуется гидролазой с низкой аффинностью и высокой активностью, а также путями нуклеотидного фосфорилирования, на которые совместное применение других ЛС практически не влияет.

Другие взаимодействия

Ниже приведена информация о лекарственном взаимодействии софосбувира с сопутствующими ЛС (случаи, когда 90% ДИ отношения скорректированных среднегеометрических значений, рассчитанных по методу наименьших квадратов (geometric least squares mean, GLSM ), для параметров AUC , C max и C min был не изменен, увеличен или уменьшен по сравнению с заранее установленными границами эквивалентности). Cписок включенных сопутствующих ЛС неполный.

Оценивалось среднее соотношение (90% ДИ) параметров фармакокинетики сопутствующего ЛС , применяемого с/без софосбувира, и среднее соотношение параметров фармакокинетики софосбувира и GS-331007 с/ без одновременно применяемого ЛС . Отсутствие эффекта - 1.

Все исследования взаимодействия проводились у здоровых добровольцев.

Модафинил (аналептик) : взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира. Такое совместное применение не рекомендуется.

Амиодарон (антиаритмическое средство) : взаимодействие не изучалось. Применение амиодарона допустимо только при отсутствии альтернативных методов лечения. При применении амиодарона в сочетании с комбинацией софосбувира и даклатасвира рекомендуется особенно тщательный контроль (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные средства) : взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином. Софасбувир не должен применяться в сочетании с карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином - мощными индукторами P-gp в кишечнике.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (ансамицины) : взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Возможно снижение терапевтической эффективности софосбувира при совместном применении с рифабутином или рифапентином. Такое совместное применение не рекомендуется. Не следует применять софасбувир совместно с рифампицином - мощным индуктором P-gp в кишечнике.

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum): взаимодействие не изучалось. Предполагается уменьшение концентрации софосбувира и GS-331007. Не следует применять софосбувир одновременно с ЛС , содержащими зверобой продырявленный - мощный индуктор P-gp в кишечнике.

Боцепревир, телапревир (ингибиторы протеазы ВГС) : взаимодействие не изучалось. Предполагается увеличение концентрации софосбувира при совместном применении с телапревиром. Не предполагается изменение концентрации софосбувира при совместном применении с боцепревиром и изменение концентрации GS-31007 при совместном применениии с телапревиром или боцепревиром. Данные о лекарственном взаимодействии софосбувира с боцепревиром или телапревиром отсутствуют.

Метадон (наркотический анальгетик) , поддерживающая терапия от 30 до 130 мг/сут (граница эквивалентности 70–143%). При совместном применении софосбувира с метадоном коррекция дозы софосбувира или метадона не требуется.

R-метадон. Нет изменений C max - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), C min - 0,94 (0,77; 1,14).

S-метадон. Нет изменений C max - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), C min - 0,95 (0,74; 1,22).

Софосбувир (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение C max - 0,95 (0,68; 1,33), увеличение AUC - 1,3 (1; 1,69), C min - нет данных.

GS-331007 (сравнение на основе исторического контроля). Уменьшение C max - 0,73 (0,65; 0,83), нет изменений AUC - 1,04 (0,89; 1,22), C min - нет данных.

Иммунодепрессанты (граница биоэквивалентности 80–125%)

Циклоспорин , однократная доза 600 мг. При совместном применении софосбувира с циклоспорином коррекция дозы софосбувира или циклоспорина не требуется.

Циклоспорин. Нет изменений C max - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), C min - нет данных.

Софосбувир. Увеличение C max - 2,54 (1,87; 3,45), увеличение AUC - 4,53 (3,26; 6,3), C min - нет данных.

GS-331007. Уменьшение C max - 0,6 (0,53; 0,69), нет изменений AUC - 1,04 (0,9; 1,2), C min - нет данных.

Такролимус , однократная доза 5 мг. При совместном применении софосбувира с такролимусом коррекция дозы софосбувира или такролимуса не требуется.

Такролимус. Уменьшение C max - 0,73 (0,59; 0,9), нет изменений AUC - 1,09 (0,84; 1,4), C min - нет данных.

Софосбувир. Уменьшение C max - 0,97 (0,65; 1,43), увеличение AUC - 1,13 (0,81; 1,57), C min - нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max - 0,97 (0,83; 1,14), нет изменений AUC - 1 (0,87; 1,13), C min - нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ - ингибиторы обратной транскриптазы (граница эквивалентности 70–143%)

Эфавиренз , 600 мг 1 раз в сутки (в виде препарата Атрипла). При совместном применении софосбувира с эфавирензом коррекция дозы софосбувира или эфавиренза не требуется.

Эфавиренз. Нет изменений C max - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), C min - 0,96 (0,93; 0,98).

Эмтрицитабин , 200 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с эмтрицитабином коррекция дозы софосбувира или эмтрицитабина не требуется.

Эмтрицитабин. Нет изменений C max - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), C min - 1,04 (0,98; 1,11).

Софосбувир. Уменьшение C max - 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC - 0,94 (0,76; 1,16), C min - нет данных.

GS-331007. Уменьшение C max - 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC - 0,84 (0,76; 0,92), C min - нет данных.

Тенофовир , 300 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с тенофовиром коррекция дозы софосбувира или тенофовира не требуется.

Тенофовир. Увеличение C max - 1,25 (1,08; 1,45), нет изменений AUC - 0,98 (0,91; 1,05), C min - 0,99 (0,91; 1,07).

Софосбувир. Уменьшение C max - 0,81 (0,6; 1,1), нет изменений AUC - 0,94 (0,76; 1,16), C min - нет данных.

GS-331007. Уменьшение C max - 0,77 (0,7; 0,84), нет изменений AUC - 0,84 (0,76; 0,92), C min - нет данных.

Рилпивирин , 25 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с рилпивирином коррекция дозы софосбувира или рилпивирина не требуется.

Рилпивирин. Нет изменений C max - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), C min - 0,99 (0,94; 1,04).

Софосбувир. Увеличение C max - 1,21 (0,9; 1,62), нет изменений AUC - 1,09 (0,94; 1,27), C min - нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); C min - нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ - ингибиторы протеазы ВИЧ (граница эквивалентности 70–143%)

Дарунавир , усиленный ритонавиром, 800/100 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с дарунавиром коррекция дозы софосбувира или дарунавира (усиленного ритонавиром) не требуется.

Дарунавир. Нет изменений C max - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), C min - 0,86 (0,78; 0,96).

Софосбувир. Увеличение C max - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); C min - нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); C min - нет данных.

Противовирусные ЛС для лечения ВИЧ - ингибиторы интегразы (граница эквивалентности 70–143%)

Ралтегравир , 400 мг 1 раз в сутки. При совместном применении софосбувира с ралтегравиром коррекция дозы софосбувира или ралтегравира не требуется.

Ралтегравир. Уменьшение C max - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), C min - 0,86 (0,78; 0,96).

Софосбувир. Нет изменений C max - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); C min - нет данных.

GS-331007. Нет изменений C max - 1,09 (0,99; 1,2), AUC - 1,03 (0,97; 1,08); C min - нет данных.

Пероральные контрацептивы

Норгестимат/этинилэстрадиол. При совместном применении софосбувира с норгестиматом/этинилэстрадиолом коррекция дозы софосбувира или норгестимата/этинилэстрадиола не требуется.

RxList.com

Потенциально значимые лекарственные взаимодействия

Софосбувир является субстратом P-gp и BCRP , в то время как его основной метаболит - CS331007 - нет. ЛС , являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин или зверобой продырявленный), могут уменьшать концентрацию софосбувира в плазме крови, приводя к снижению его терапевтического эффекта, поэтому сопутствующее применение таких ЛС с софосбувиром не рекомендуется (см. «Меры предосторожности»).

Ниже суммирована информация о возможных лекарственных взаимодействиях софосбувира, приведенный перечень ЛС неполный (см. «Меры предосторожности»).

Амиодарон (противоаритмическое ЛС) . Влияние на концентрацию амиодарона и софосбувира неизвестно. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия может привести к тяжелой симптоматической брадикардии. Механизм этого действия неизвестен. Совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными средствами прямого действия не рекомендуется, если такое совместное применение необходимо, рекомендуется мониторинг сердечной деятельности (см. «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).

Карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, окскарбазепин (противосудорожные ЛС) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с карбамазепином, финитоином, фенобарбиталом или окскарбазепином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.

Рифабутин, рифампицин, рифапентин (противомикобактериальные ЛС) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с рифабутином или рифапентином приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется. Не рекомендуется совместное применение софосбувира с рифампицином, индуктором P-gp в кишечнике (см. «Меры предосторожности»).

Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ) (ЛС растительного происхождения) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Не рекомендуется совместное применение софосбувира и зверобоя продырявленного - индуктора P-gp в кишечнике.

Типранавир/ритонавир (ингибиторы протеазы ВИЧ) . Концентрация софосбувира и CS331007 в плазме крови уменьшается. Предполагается, что совместное применение софосбувира с типранавиром/ритонавиром приведет к снижению терапевтического эффекта софосбувира. Совместное применение не рекомендуется.

ЛС, не имеющие клинически значимые взаимодействия с софосбувиром

В дополнение к ЛС , перечисленным выше, в клинических испытаниях оценивались взаимодействия софосбувира со следующими ЛС , коррекция дозы которых не требуется: циклоспорин, дарунавир/ритонавир, эфавиренз, метадон, пероральные контрацептивы, ралтегравир, рилпивирин, такролимус и тенофовира дизопроксила фумарат.

Передозировка

Наибольшей, документально зафиксированной, дозой софосбувира была однократная, сверхтерапевтическая доза 1200 мг, применяемая у 59 здоровых добровольцев. На фоне приема этой дозы не было отмечено неожиданных HЛP, все выявленные НЛР были схожи по своей частоте и тяжести с таковыми у пациентов группы плацебо и группы софосбувира (400 мг).

Специфический антидот для софосбувира отсутствует. В случае передозировки за пациентом необходимо наблюдать для своевременного выявления признаков токсичности.

Лечение: включает общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. мониторинг показателей жизненно важных функций и клинического состояния пациента. Гемодиализ может эффективно удалить (клиренс 53%) основной неактивный метаболит (GS-331007) из крови. Сеанс гемодиализа длительностью 4 ч удалял 18% принятой дозы софосбувира.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Софосбувир

Общие. Софосбувир не рекомендуется применять в виде монотерапии, он должен назначаться в комбинации с другими ЛС для лечения ХГС. При прекращении приема других ЛС , назначенных в комбинации с софосбувиром, он также должен быть отменен. Перед началом применения софосбувира следует внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению для совместно назначаемых ЛС .

Брадикардия и блокада сердца. Сообщалось о случаях развития выраженной брадикардии и блокады сердца при применении комбинации софосбувира и даклатасвира в сочетании с амиодароном и/или другими ЛС , замедляющими ЧСС . Механизм развития данной реакции не установлен.

В клинических исследованиях комбинации софосбувира и противовирусных препаратов прямого действия сопутствующее применение амиодарона было ограниченным. Побочные реакции, возникающие на фоне применения такой сочетанной терапии, потенциально угрожают жизни, поэтому применение амиодарона вместе с комбинацией софосбувира и даклатасвира допустимо лишь при непереносимости или наличии противопоказаний к альтернативной антиаритмической терапии.

В тех случаях, когда сопутствующее применение амиодарона необходимо, рекомендуется пристальное наблюдение за пациентами в начале лечения комбинацией софосбувира и даклатасвира. Пациентов с высоким риском развития брадиаритмии следует непрерывно мониторировать в течение 48 ч в условиях соответствующим образом оснащенной клиники.

При необходимости начать комбинированную терапию софосбувиром и даклатасвиром у пациентов, принимавших ранее амиодарон, соответствующее наблюдение необходимо осуществлять за теми, кто прекратил прием амиодарона в последние несколько месяцев, т.к. амиодарон имеет длительный T 1/2 .

Все пациенты, принимающие комбинацию софосбувира и даклатасвира вместе с амиодароном, должны быть предупреждены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавшие лечение. Не проводилось клинических исследований софосбувира у пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6, ранее получавших терапию. Поэтому не установлена оптимальная длительность лечения у этой популяции пациентов.

Тактика лечения этих пациентов требует обсуждения, возможно, в отношении продления терапии свыше 12 и до 24 нед , особенно для тех подгрупп пациентов, у которых имеются один или более факторов, исторически связанных с более низкой частотой ответа на лечение интерферонами (например выраженный фиброз/цирроз, высокий исходный уровень вирусной нагрузки, негроидная раса, наличие не-СС-аллели гена IL28B).

Лечение пациентов с ХГС генотипа 5 или 6. Объем данных клинических исследований в поддержку применения софосбувира у пациентов с ХГС генотипа 5 или 6 очень ограничен.

Лечение пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 и 6 без интерферона. Режимы терапии софосбувиром без интерферона пациентов с ХГС генотипов 1, 4, 5 или 6 не изучались. Оптимальный режим и длительность терапии не установлены. Такие режимы следует применять только у пациентов, которые не переносят или не подходят для терапии интерфероном и срочно нуждаются в лечении.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита С. Софосбувир следует применять совместно с другими противовирусными препаратами прямого действия только в том случае, когда польза от такой комбинации перевешивает риски согласно имеющимся данным. Отсутствуют данные в поддержку совместного применения софосбувира и телапревира или боцепревира. Такая комбинация ЛС не рекомендуется.

Беременность и одновременное применение рибавирина. В случаях, когда софосбувир применяется в комбинации с рибавирином или с пэгинтерфероном альфа/рибавирином, женщины с сохраненным детородным потенциалом или их партнеры должны применять эффективные методы контрацепции в период лечения и после его окончания в течение необходимого периода времени, согласно рекомендациям при применении рибавирина.

Одновременное применение с индукторами P-gp . ЛС , которые являются мощными индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum ), карбамазепин и фенитоин), могут существенно снижать концентрацию софосбувира в плазме крови, что, в свою очередь, понижает терапевтическую эффективность софосбувира. Такие ЛС не должны применяться в сочетании с софосбувиром.

Почечная недостаточность. Безопасность применения софосбувира не изучали у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или с почечной недостаточностью терминальной стадии, требующей гемодиализа. Более того, не установлена соответствующая доза софосбувира. При применении софосбувира в комбинации с рибавирином или пэгинтерфероном альфа/рибавирином у пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует смотреть также инструкцию по медицинскому применению препарата рибавирина (см. «Фармакокинетика»).
Пациенты с коинфекцией ВГС/ВГВ. Данные по применению софосбувира у пациентов с коинфекцией ВГС/ВГВ отсутствуют.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Софосбувир оказывает умеренное влияние на способность управления транспортными средствами и механизмами. Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время применения софосбувира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином возможно нарушение внимания, развитие утомляемости, головокружения и снижение четкости зрения. В случае появления указанных симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения потенциально опасных видов деятельности, таких как управление транспортными средствами и использование механизмов.

RxLixt.com

Тяжелая симптоматическая брадикардия при совместном применении с амиодароном и другими противовирусными средствами прямого действия для лечения ВГС

В постмаркетинговых наблюдениях отмечались случаи симптоматической брадикардии и случаи, требующие применение водителя ритма, при совместном применении амиодарона и софосбувира в комбинации с ингибитором NS5A или симепревиром. Отмечен фатальный случай остановки сердца у пациента, получавшего терапию ледипасвир + софосбувир. Брадикардия возникала обычно в течение нескольких часов или дней, однако наблюдались случаи развития брадикардии в течение до 2 нед после начала лечения ВГС. К группе повышенного риска развития брадикардии при совместном применении амиодарона могут относиться пациенты, принимающие также бета-адреноблокаторы, или пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями и/или болезнью печени на поздней стадии. Брадикардия обычно разрешалась после прекращения лечения ВГС. Механизм этого эффекта неизвестен.

Не рекомендуется совместное применение амиодарона с софосбувиром в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия. Пациентам, принимающим амиодарон, которые не имеют альтернативных вариантов лечения и будут совместно применять софосбувир с другими противовирусными средствами прямого действия, следует:

Сообщать о возможном риске развития тяжелой симптоматической брадикардии;

Проводить мониторинг сердечной деятельности в стационарных условиях в первые 48 ч совместного применения, после этого ежедневно контролировать ЧСС в амбулаторных условиях или методом самоконтроля в течение по крайней мере первых 2 нед лечения.

Пациентам, получающим софосбувир в комбинации с другими противовирусными ЛС прямого действия, которые вынуждены начинать лечение амиодраном из-за отсутствия альтернативных вариантов лечения, необходимо проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.

Так как амиодарон имеет длительный T 1/2 , пациентам, которые прекратили прием амиодарона непосредственно перед началом лечения софосбувиром в комбинации с противовирусным ЛС прямого действия, необходимо также проводить аналогичный вышеописанному мониторинг сердечной деятельности.

Пациенты, у которых развиваются признаки или симптомы брадикардии, должны пройти немедленное медицинское обследование.

Симптомы могут включать предобморочное или обморочное состояние, головокружение или легкую головную боль, недомогание, слабость, чрезмерную усталость, сбивчивое дыхание, боль в груди, смятение или проблемы с памятью (см. «Побочные действия» и «Взаимодействие»).

Риск снижения терапевтического эффекта, связанный с сопутствующим применением индукторов P-gp

ЛС, являющиеся индукторами P-gp в кишечнике (например рифампицин, зверобой продырявленный), могут значительно уменьшить концентрацию софосбувира в плазме крови и привести к снижению его терапевтического эффекта. Сопутствующее применение рифампицина и зверобоя продырявленного с софосбувиром не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Риск, связанный с комбинированной терапией

Поскольку софосбувир применяется для лечения инфекции ВГС в составе комбинированной терапии с другими противовирусными ЛС , необходимо принимать во внимание информацию из инструкций по применению этих ЛС , используемых в комбинации с софосбувиром. Меры предосторожности, относящиеся к этим ЛС , также должны приниматься во внимание при их использовании в комбинации с софосбувиром.

Применение софосбувира в комбинации с другими ЛС , содержащими софосбувир, не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность софосбувира у детей младше 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты. Софосбувир применялся у 90 пациентов в возрасте 65 лет и старше. Скорость ответа, наблюдаемая у пациентов старше 65 лет и пациентов более младшего возраста, была аналогичной во всех исследуемых группах. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Безопасность и эффективность софосбувира у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м 2) или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения гемодиализа, не установлены. Отсутствуют рекомендации по дозировке для пациентов с тяжелой или терминальной стадией почечной недостаточности. Для ведения пациентов с Cl креатинина <50 мл/мин следует также использовать информацию из инструкций по применению рибавирина и пэгинтерферона альфа.

Печеночная недостаточность. Не требуется коррекция дозы софосбувира у пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы A, B и C по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с декомпенсированным циррозом печени безопасность и эффективность применения софосбувира не установлены. При декомпенсированной печеночной недостаточности следует использовать информацию по противопоказаниям для пэгинтерферона альфа.

Пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, ожидающие трансплантации печени. Открытое клиническое испытание по изучению безопасности и эффективности софосбувира и рибавирина перед трансплантацией печени для предотвращения посттрансплантационной реинфекции ВГС у ВГС-инфицированных пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой показало, что профиль безопасности софосбувира и рибавирина был сопоставим с наблюдавшимся у пациентов, получавших софосбувир и рибавирин на 3-й стадии клинических испытаний.

В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Софосбувир . Представлены отзывы посетителей сайта - потребителей данного лекарства, а также мнения врачей специалистов по использованию Софосбувира (Совалди) в своей практике. Большая просьба активнее добавлять свои отзывы о препарате: помогло или не помогло лекарство избавиться от заболевания, какие наблюдались осложнения и побочные эффекты, возможно не заявленные производителем в аннотации. Аналоги Софосбувира при наличии имеющихся структурных аналогов. Использование для лечения гепатита C генотипа 1, 2, 3 и 4 у взрослых, детей, а также при беременности и кормлении грудью. Состав, стоимость и перспективы выхода препарата на рынок России.

Софосбувир (Sofosbuvir) - нуклеотидный аналог используется в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения гепатита С. На мировом рынке с 2013. По сравнению с другими лекарственными препаратами софосбувир показал более высокую эффективность, меньшее количество побочных эффектов и в 2-4 раза более короткую длительность терапии. Софосбувир позволяет отказаться от использования интерферона альфа - противовирусного препарата с серией побочных эффектов, основного элемента при терапии гепатита С во многих странах, в том числе России.

Софосбувир ингибирует РНК-полимеразы, используемые вирусом гепатита С для копирования собственной РНК. Софосбувир производится компанией Гилеад.

В 2013 году, управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США одобрило использование софосбувира в комбинации с рибавирином в качестве не инъекционной терапии гепатита С 2-го и 3-го генотипа, и для комбинированной тройной терапии (софосбувир + рибавирин (орально) + интерферон альфа (инъекции)) для лечения гепатита С 1-го и 4-го генотипов. В 2014 году удачная комбинация софосбувира с ледипасвиром открыла возможность лечить гепатит С 1-го генотипа без применения интерферона альфа. Клинические данные о применении софосбувира у пациентов с генотипом 5 или 6 ограничены.

Состав

Софосбувир + вспомогательные вещества.

Показания

• хронический гепатит C генотипа 1, 2, 3 и 4 (в комбинированной терапии).

Формы выпуска

Таблетки 400 мг (под торговой маркой Совалди (Sovaldi)).

Инструкция по применению и схема лечения

Терапия должна проводиться только врачами, имеющими опыт в лечение хронического гепатита С. Рекомендовано применение препарата в комбинации с другими медикаментами. Монотерапия софосбувиром не рекомендована.

Комбинированная терапия

• При гепатите С генотипа 4, 5 или 6 применяется комбинация Совалди (софосбувир) + рибавирин + Интерферон альфа более 12 недель.
• При гепатите С генотипа 1, 4, 5 или 6 - с рибавирином (только у пациентов с противопоказаниями к применению Интерферона альфа или имеющими непереносимость интерферона) более 24 недель.
• При гепатите С генотипа 2 - с рибавирином более 12 недель.
• При гепатите С генотипа 3 - с рибавирином и Интерфероном альфа более 12 недель.
• Пациенты с гепатитом С, ожидающие пересадку печени получают комбинацию - софосбувир + рибавирин до трансплантации. Схема действует и для пациентов с совместной инфекцией гепатита и ВИЧ.

Длительность терапии может быть увеличена до 24 недель, особенно у пациентов с одним или многими негативными факторами, как то прогрессирующий фиброз/цирроз, высокая исходная вирусная нагрузка, черная кожа, ранее отсутствие реакции на рибавирин и интерферон альфа.

Доза рибавирина при комбинированной терапии зависит от веса пациента (75 кг = 1.200 мг), делится на две части и принимается также во время еды.

Если при комбинированном приеме софосбувира с интерфероном альфа, наступают серьезные побочные эффекты, связанные с этим препаратом, следует уменьшить дозу интерферона или полностью отменить прием препарата. Правила уменьшения дозы или прекращения приема интерферона прописаны в специальных инструкциях.

При наступлении серьезных побочных эффектов, связанных с рибавирином, следует соответственно уменьшить дозу рибавирина или полностью отменить прием препарата. Правила уменьшения дозы или прекращения приема рибавирина прописаны в специальных инструкциях.

После отмены рибавирина на основании улучшения анализов крови и клинических симптомов, можно сделать попытку возобновить прием препарата в дозировке 600 мг ежедневно, повышая ее до 800 мг. Однако дальнейший прием препарата в первоначальной дозе (1.000 мг и 1.200 мг ежедневно) не рекомендуется.

Способ и длительность приема

• Из-за горького вкуса таблетку следует проглатывать не разжевывая и не деля на части. Принимать во время еды.
• При возникновении рвоты в течении 2 часов после приема медикамента, следует принять дополнительную таблетку. В случае рвоты позже 2 часов, в приеме дополнительной таблетки необходимости нет.
• Если прием медикамента пропущен, при опоздании менее чем 18 часов, необходимо принять пропущенную таблетку. Следующая таблетка принимается в обычное время. При опоздании более чем на 18 часов, принимают уже следующую таблетку в обычное время.

Прекращение лечения

При полной отмене одного из препаратов при комбинированном приеме, следует отменить и прием софосбувира.

картинка кликабельна

Побочное действие

• бессонница;
• головные боли;
• мигрень;
• снижение аппетита;
• судороги;
• головокружения;
• тошнота, рвота;
• диарея, запор;
• сухость во рту;
• усталость;
• депрессия;
• раздражительность;
• анемия, нейтропения, уменьшение числа лимфоцитов и тромбоцитов;
• кожные высыпания;
• кожный зуд;
• сыпь;
• боли в суставах;
• миалгия;
• озноб;
• лихорадка;
• кашель;
• ринофарингит;
• нарушение зрения;
• выпадение волос;
• сухость кожных покровов;
• боль в груди;
• астения.

Противопоказания

• гиперчувствительность к препарату и его компонентам.

С осторожностью следует применять у женщин репродуктивного возраста.

Применение при беременности и кормлении грудью

С осторожностью следует применять у женщин репродуктивного возраста. При применении Совалди (Софосбувира) в комбинации с рибавирином и интерфероном альфа наступление беременности нежелательно. Избегать применения лекарства во время беременности и кормления грудью. Данных о влиянии препарата на репродуктивность нет.

Применение у детей

Данные о безопасности и эффективности приема Софосбувира у детей и подростков до 18 лет отсутствуют.

Особые указания

Цена на Софосбувир в США по разным источникам колеблется от 84000$ до 168000$ за курс, в Великобритании 35000 фунтов за 12 недельный курс. В сентябре 2014 года компания Гилеад объявила, что выдаст лицензии на производство для 91 развивающейся страны. Ориентировочная стоимость софосбувира в Индии или Китае оценивается в 300$ за курс.

На конец 2015 года Софосбувир проходит этап подготовки к регистрации на территории России. Стоит рассчитывать на появление данного препарата на нашем рынке в обозримом будущем. Возможно (из-за распространения дженериков), на тот момент у лекарства будет адекватная стоимость курса лечения, доступная нашим пациентам, в том числе по программам бесплатной помощи.

Препарат включен ВОЗ в список важнейших лекарственных средств.

Лекарственное взаимодействие

Применение с другими антивирусными препаратами может быть разрешено только в том случае, если по имеющимся данным польза превышает возможные риски. Не рекомендован совместный прием софосбувира и телапревира или боцепревира. Не рекомендован прием совместно с препаратами, являющимися сильными индукторами гликопротеинов в кишечнике (рифамицин, зверобои, карбамацепин и фенитоин).

Аналоги лекарственного препарата Софосбувир

Структурные аналоги по действующему веществу:

• Виропак (MPI Viropack) (Египет);
• Grateziano (Египет);
• Hepcinat (Индия);
• Hopetavir (Бангладеш).

Аналоги по лечебному эффекту (средства для лечения хронического гепатита C):

• Альгерон;
• Альтевир;
• Альфарона;
• Асунапревир;
• Даклатасвир;
• Ингарон;
• Интрон А;
• Лайфферон;
• Ледипасвир;
• Моликсан;
• Неовир;
• Пегасис;
• Пегинтерферон;
• ПегИнтрон;
• Реальдирон;
• Реаферон ЕС;
• Ребетол;
• Рибавирин Медуна;
• Рибамидил;
• Роферон А;
• Совриад;
• Ферровир;
• Циклоферон.

При отсутствии аналогов лекарства по действующему веществу, можно перейти по ссылкам ниже на заболевания, от которых помогает соответствующий препарат, и посмотреть имеющиеся аналоги по лечебному воздействию.